Atlastin

Las atlastinas (ATL) son una clase de GTPasas del retículo endoplasmático (RE) . Los invertebrados tienen una sola ATL, mientras que los vertebrados poseen tres proteínas ATL (ATL1-3) que se expresan diferencialmente. ^{[ 1 ]} ATL1 es el parálogo predominante del sistema nervioso central , mientras que ATL2 y ATL3 se expresan principalmente en tejidos fuera del SNC. ^{[ 1 ]} La pérdida de todas las ATL en células de mamíferos afecta drásticamente la estructura del RE, incluyendo una reducción en las uniones de tres vías de los túbulos. ^{[ 2 ]}

Las ATL mantienen la red tubular del RE mediante fusión homotípica. Las ATL tienen una estructura de dominio conservada que consiste en un dominio G globular , un haz de tres hélices, ^{[ 3 ]} dos dominios transmembrana y una hélice anfipática. ^{[ 4 ]} El ciclo de fusión de las ATL consiste en dos monómeros de ATL en membranas opuestas que se unen a GTP, lo que induce la dimerización del dominio G trans y un cruce del haz de tres hélices. ^{[ 3 ] [ 5 ] [ 6 ]} El cruce y la posterior inserción de la hélice anfipática en la bicapa lipídica desencadenan la mezcla de lípidos para la fusión. ^{[ 4 ] [ 7 ]} Finalmente, el GTP se hidroliza, lo que lleva al desensamblaje del dímero y reinicia la maquinaria de fusión. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Aunque la mayor parte de la estructura de la proteína ATL humana se conserva entre parálogos, ^{[ 10 ]} las proteínas tienen extremos N y C no conservados, siendo los extremos C de ATL1 y ATL2 autoinhibitorios. ^{[ 11 ]} Se ha demostrado que ATL1 interactúa con una variedad de proteínas, incluyendo espastina ^{[ 1 ]} y REEP1 , ^{[ 12 ]} y la espastina potencia la actividad de fusión de ATL1 in vitro . ^{[ 13 ]} También se ha observado que ATL1 y ATL2 interactúan con la proteína TMCC3 del RE, ^{[ 14 ]} y ATL3 con proteínas virales no estructurales, ^{[ 15 ]} sin embargo, actualmente se desconoce cómo estas interacciones modulan la función de la proteína.

Las mutaciones en ATL están vinculadas a enfermedades humanas. Las mutaciones en ATL3 se asocian con la neuropatía sensorial hereditaria (HSN) ^{[ 16 ]} , y las mutaciones en ATL1 se asocian con HSN ^{[ 17 ]} y paraplejia espástica hereditaria (HSP) ^{[ 12 ]} . La investigación ha identificado varias mutaciones que corresponden al fenotipo de la enfermedad, incluida la mutación ATL3 Y192C ^{[ 18 ] que es equivalente a la mutación Y196C en ATL1 [ 6 ]} . El trabajo para identificar mutantes causantes de la enfermedad continúa, y a principios de 2023 se identificó una nueva mutación sin sentido en ATL3 ^{[ 19 ].} Las mutaciones de ATL3 asociadas a HSN afectan el ciclo de fusión de la proteína al causar una unión aberrante ^{[ 20 ]} . De manera similar, se demostró que una mutación de ATL1 asociada a HSP aumenta la unión, pero no afecta la actividad GTPasa ^{[ 21 ] .}