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Articulo de referencia

Atractilósido

30 H 46 O 16 S 2 \n| HenryConstant = \n| LogP = \n| MolarMass = 726,81 g·[[Mole (unit)|mol]] −1 \n| MeltingPt = \n| MeltingPtC = \n| MeltingPt_ref = \n| MeltingPt_notes = \n| pK...

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El atractilósido (ATR) es un glucósido tóxico natural presente en numerosas especies de plantas de la familia de las margaritas en todo el mundo, incluyendo Atractylis gummifera y Callilepis laureola , [ 1 ] y se utiliza con diversos fines terapéuticos, religiosos y tóxicos. [ 2 ] La exposición al ATR por ingestión o contacto físico es tóxica y puede ser fatal tanto para humanos como para animales, especialmente por insuficiencia renal y hepática. [ 3 ] El ATR actúa como un inhibidor eficaz de la translocasa ADP/ATP , lo que finalmente detiene el intercambio de ADP y ATP y la célula muere por falta de energía. Históricamente, la intoxicación por atractilósido ha sido difícil de verificar y cuantificar toxicológicamente, aunque la literatura reciente ha descrito dichos métodos dentro de los estándares aceptables de la ciencia forense. [ 4 ]

Fuentes

El cardo ruinado ( Atractylis gummifera ) contiene atractilósido

El atractilósido se encuentra en numerosas especies de plantas de la familia de las margaritas , como Atractylis gummifera , Callilepis laureola , Xanthium strumarium , Iphiona alsoeri , Pascalia glauca , Wedelia glauca e Iphiona aucheri , entre otras. También se encuentra en concentraciones muy bajas en Coffea arabica . [ 1 ]

La amplia distribución geográfica de todas estas plantas en sus zonas de origen facilita la disponibilidad de ATR en todo el mundo.

Sin embargo, la concentración de ATR encontrada en las plantas depende de la especie, la estación y el origen. Por ejemplo, el contenido de ATR medido en Atractlyis gummifera seca entre Cerdeña, Italia y Sicilia, Italia reveló un contenido casi cinco veces mayor en la región siciliana, y un contenido mayor en los meses más fríos en ambas regiones. [ 3 ]

Además, la preparación de plantas con atractilósido en algunas medicinas tradicionales afecta el contenido de atractilósido. La técnica de preparación, como la decocción o la infusión , extrae el compuesto químico deseado, después del cual el contenido puede diluirse o concentrarse. [ 5 ]

Historia

Los atractilósidos se han utilizado como venenos desde al menos el año 100 d. C., aunque no fueron aislados ni caracterizados hasta 1868 por LeFranc, tras extraerlos de Atractylis gummifera . [ 6 ] [ 2 ] Tras casos de intoxicación accidental de gran repercusión —niños en Italia y Argelia ingirieron partes de la planta en 1955 y 1975, respectivamente—, el renovado interés por los atractilósidos impulsó futuras investigaciones. [ 7 ]

Históricamente, las fuentes vegetales de ATR se han utilizado por numerosas razones: ya sea por sus propiedades terapéuticas, con fines mágico-religiosos o por su toxicidad. Si bien sus usos terapéuticos pueden deberse a la presencia concomitante de otros compuestos, algunas aplicaciones de las plantas que contienen ATR incluyen el tratamiento de la sinusitis, dolores de cabeza, úlceras sifilíticas y el blanqueamiento dental, entre otras. Por otro lado, la Atractylis gummifera es una hierba tradicional utilizada en el norte de África, mientras que la Callilepis laureola es bien conocida por el pueblo zulú en Sudáfrica tanto por sus aplicaciones terapéuticas como por su significado espiritual para alejar a los malos espíritus. [ 8 ]

En dosis elevadas, la toxicidad de la ATR se ha utilizado para el suicidio y el asesinato, aunque no se han reportado incidentes particularmente notorios, al menos en parte debido a las dificultades para identificar la intoxicación por ATR. Más comúnmente que el suicidio o el asesinato, la intoxicación por ATR es resultado de una intoxicación accidental: el pastoreo de ganado puede envenenar a los animales, [ 2 ] mientras que una sobredosis o exposición involuntaria a una planta que contiene ATR puede envenenar a los humanos. En particular, la Atractylis gummifera se confunde fácilmente con la alcachofa silvestre y otras verduras, y sus raíces de sabor dulce facilitan su consumo. [ 3 ]

Estructura y reactividad

El atractilósido es un glucósido hidrófilo. Una glucosa modificada se une al diterpeno hidrófobo atractiligenina mediante un enlace β1-glucosídico . Un grupo carboxilo se sitúa en la posición C4 axial. La glucosa se esterifica con ácido isovalérico en el átomo C2' y con ácido sulfúrico en los átomos C3' y C4'. Mediante hidrólisis se obtienen una molécula de D -(+)-glucosa, ácido isovalérico, atractiligenina y dos moléculas de ácido sulfúrico. Los dos grupos sulfato y el grupo carboxilo del ATR se encuentran desprotonados en condiciones fisiológicas. Por lo tanto, el ATR tiene una carga triple negativa.

Estructura química numerada de ATR/CATR protonado. Se muestra la diferencia del grupo R para ATR y CATR.
Estructura química numerada de la atractiligenina.

Una variante modificada del atractilenólido lleva un grupo carboxilo adicional en el átomo C4 de la atractiligenina, que entonces se denomina carboxiatractilósido (CATR), a veces llamado "gommiferina". [ 9 ] [ 10 ] La estructura química ATR/CATR de la derecha muestra esta diferencia entre los compuestos. [ 11 ]

Mecanismo de acción

En estudios bioquímicos de las mitocondrias , se reconoció el efecto del atractilósido sobre el transporte de ADP/ATP incluso antes de identificar el transportador propiamente dicho. El ATR o el CATR se unen a la translocasa de ADP/ATP , ubicada en la membrana mitocondrial interna . El ATR se une a la translocasa de forma competitiva hasta una concentración de 5 mmol , mientras que el CATR se une de forma no competitiva . Como consecuencia, el intercambio de ADP y ATP se interrumpe y la célula muere por falta de energía.

La estructura química y la distribución de carga del atractilósido son similares a las del ADP: los grupos sulfato se corresponden con los grupos fosfato, la parte de glucosa se corresponde con la parte de ribosa y el residuo hidrofóbico de atractiligenina se corresponde con el residuo hidrofóbico de purina del ADP.

El grupo carboxilo en el átomo C4 de la atractiligenina es importante para la toxicidad. Si este se reduce a un grupo hidroxilo ( atractilitriol ), la sustancia se vuelve no tóxica. La modificación de cualquiera de los grupos sulfato hace que el compuesto sea no tóxico. [ 12 ] Por otro lado, el grupo hidroxilo libre en el átomo C6 de la porción de glucosa puede modificarse sin pérdida de potencia del compuesto.

Envenenamiento

Síntomas

El consumo de atractilósido (ATR) en las plantas a menudo también contiene carboxiatractilósido (CATR), un glucósido altamente tóxico. [ 3 ]

La ingestión de A. gummifera , C. laureola , Xanthium o sus extractos puede provocar síntomas como dolor gastrointestinal , náuseas, diarrea y vómitos. También es posible la depresión respiratoria , que puede causar hipoxemia, lo que conlleva hipoxia tisular, espasmos, rigidez y convulsiones. [ 4 ] En varios casos, estos síntomas van seguidos de coma . El análisis post mortem puede indicar daño hepatocelular e insuficiencia renal . [ 3 ]

Literatura más reciente ha descrito la aplicación sostenida de ATR en la piel causando los síntomas descritos anteriormente, incluyendo daño hepatorenal . [ 13 ]

Identificación / Cuantificación

La detección de toxinas de origen vegetal ha causado generalmente problemas de diagnóstico debido a la gran variedad de plantas y a la limitación de los métodos de análisis estandarizados. [ 14 ] [ 15 ] Durante mucho tiempo, la identificación de la intoxicación por ATR se limitó al análisis post mortem de los riñones o el hígado. Los avances posteriores para identificar la presencia de ATR en fluidos corporales (sangre u orina) solo funcionaron con altas concentraciones de ATR. Ahora, investigaciones más recientes han establecido la sensibilidad y especificidad necesarias para su aplicación en toxicología forense. [ 4 ]

El desarrollo del siguiente procedimiento se basó en los hallazgos de métodos de identificación fallidos, principalmente en la siguiente bibliografía, en la que la especificidad y la sensibilidad mejoraron con el tiempo. Debido a la limitada investigación sobre la identificación de ATR, esta bibliografía constituye la principal fuente de consulta:

El procedimiento de Carlier et al. utiliza cromatografía líquida de alto rendimiento acoplada a espectrometría de masas en tándem de alta resolución (HPLC-HRMS/MS). Tras la extracción de ATR y CATR de la muestra de sangre u orina, se realizó la separación mediante HPLC de fase inversa. La detección por espectrometría de masas utilizó un detector de cuadrupolo-orbitrap de alta resolución tras electrospray calentado en modo de ionización negativa. Estas técnicas de extracción produjeron un 71,1 % y un 48,3 % de ATR y CATR, respectivamente, resultados que cumplieron con los criterios internacionales aceptables para la ciencia forense: precisión (≤15 % o ≤20 % en el LLOQ ) y exactitud (entre 80 y 115 % o entre 80 y 120 % en el LLOQ ). [ 4 ]

Como referencia, otras fuentes han caracterizado completamente el atractilósido en RMN , EM, IR, etc. [ 19 ]

Letalidad

La dosis letal media en ratas ( ip ) para ATR es de 143  mg/kg y para CATR es de 2,9  mg/kg. Esta dosis letal de ATR tarda aproximadamente 150–180 minutos después de la inyección hasta que se produce la necrosis tubular aguda . [ 20 ] Esta dosis letal varía según la especie y el método de exposición. Por ejemplo, la dosis letal media de ATR en ratas ( sc ) es de 155  mg/kg. Las dosis letales medias publicadas de ATR en otras especies incluyen 250  mg/kg ( sc ) para conejo, 200  mg/kg ( ip ) para cobaya y 15  mg/kg ( iv ) para perro. [ 1 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Obatomi, DK; Bach, PH (abril de 1998). "Bioquímica y toxicología del glucósido diterpenoide atractilósido". Food and Chemical Toxicology . 36 (4): 335– 346. doi : 10.1016/S0278-6915(98)00002-7 . PMID 9651051 . 
  2. 1 2 3 Stewart, Michael J.; Steenkamp, ​​Vanessa (diciembre de 2000). "La bioquímica y la toxicidad del atractilósido: una revisión". Therapeutic Drug Monitoring . 22 (6): 641– 649. doi : 10.1097/00007691-200012000-00001 . PMID 11128230. S2CID 5905401 .  
  3. 1 2 3 4 5 Daniele, C.; Dahamna, S.; Firuzi, O.; Sekfali, N.; Saso, L.; Mazzanti, G. (febrero de 2005). "Intoxicación por Atractylis gummifera L.: una revisión etnofarmacológica". Revista de Etnofarmacología . 97 (2): 175– 181. doi : 10.1016/j.jep.2004.11.025 . PMID 15707749 . 
  4. 1 2 3 4 Carlier, Jérémy; Romeuf, Ludovico; Guitton, Jérôme; Priez-Barallon, Cédric; Bévalot, Fabien; Fanton, Laurent; Gaillard, Yvan (diciembre de 2014). "Un método validado para cuantificar atractilósido y carboxyatractilósido en sangre mediante HPLC-HRMS/MS, un caso no mortal de intoxicación con Atractylis gummifera L." Revista de Toxicología Analítica . 38 (9): 619– 627. doi : 10.1093/jat/bku078 . PMID 24990875 . 
  5. ↑ Chen, Liang-Yu; Hu, Anren; Chang, Chih-Jui (5 de febrero de 2013). "El mecanismo de degradación del atractilósido tóxico en medicamentos a base de hierbas mediante decocción" . Molecules . 18 ( 2): 2018– 2028. doi : 10.3390/molecules18022018 . PMC 6270218. PMID 23385339 .  
  6. ^ Lefranc, E. (1868). "Sur l'acide atractylique et les atractylates, produits immédiats de la racine de l'Atractylis gummifera". compt. Rendir . 67 : 954–961 .
  7. ↑ Lemaigre, G.; Tebbi, Z.; Galinsky, R.; Michowitcz, S.; Abelanet, R. (1975). "Hepatitis fulminante causada por intoxicación con cardo pegajoso (Atractylis glummifera-L.). Estudio anatomopatológico de 4 casos". La Nouvelle Presse Médicale . 4 (40): 2565– 8. PMID 1215192 . 
  8. ↑ Nqwenya, MA; Koopman, A.; Williams, R. (2003). Conocimiento botánico zulú: una introducción . Instituto Botánico Nacional.
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  12. ↑ Vignais, PV; Duee, ED; Vignais, PM; Huet, J. (1966). "Efectos de la atractiligenina y sus análogos estructurales sobre la fosforilación oxidativa y la translocación de nucleótidos de adenina en las mitocondrias". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Enzymology and Biological Oxidation . 118 (3): 465– 83. doi : 10.1016/s0926-6593(66)80090-5 . PMID 4226320 . 
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