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Autotaxina

La autotaxina , también conocida como miembro 2 de la familia de la pirofosfatasa/fosfodiesterasa de ectonucleótidos ( E-NPP 2 ), es una enzima que en los humanos está codificad...

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La autotaxina , también conocida como miembro 2 de la familia de la pirofosfatasa/fosfodiesterasa de ectonucleótidos ( E-NPP 2 ), es una enzima que en los humanos está codificada por el gen ENPP2 . [5] [6]

Función

La autotaxina es una enzima secretada que es importante para generar la molécula de señalización lipídica, el ácido lisofosfatídico (LPA). La autotaxina tiene actividad de lisofosfolipasa D que convierte la lisofosfatidilcolina en LPA .

La autotaxina se identificó originalmente como un factor estimulante de la motilidad de las células tumorales; más tarde se demostró que era LPA (que envía señales a través de los receptores de lisofosfolípidos ), el producto lipídico de la reacción catalizada por la autotaxina, responsable de sus efectos sobre la proliferación celular.

La proteína codificada por este gen funciona como una fosfodiesterasa . La autotaxina se secreta y se procesa posteriormente para obtener la forma biológicamente activa. Se han identificado varias variantes de transcripción empalmadas alternativamente. La autotaxina es capaz de escindir el enlace fosfodiéster entre la posición α y β de los nucleótidos trifosfato, actuando como una fosfodiesterasa de ectonucleótidos que produce pirofosfato , como la mayoría de los miembros de la familia ENPP. Es importante destacar que la autotaxina también actúa como fosfolipasa , catalizando la eliminación del grupo de cabeza de varios lisolípidos. La función fisiológica de la autotaxina es la producción del lípido señalizador ácido lisofosfatídico (LPA) en los fluidos extracelulares. El LPA evoca respuestas similares a las del factor de crecimiento, incluida la estimulación de la proliferación celular y la quimiotaxis . Este producto génico estimula la motilidad de las células tumorales, tiene propiedades angiogénicas y su expresión está regulada positivamente en varios tipos de tumores. [6] Además, la autotaxina y la LPA están implicadas en numerosas enfermedades inflamatorias, como el asma y la artritis. [7] Fisiológicamente, la LPA ayuda a promover las respuestas de cicatrización de heridas al daño tisular. En circunstancias normales, la LPA regula negativamente la transcripción de la autotaxina, pero en el contexto de la reparación de heridas, las citocinas inducen la expresión de la autotaxina para aumentar las concentraciones generales de LPA. [8]

Como objetivo farmacológico

Se han desarrollado varios inhibidores de moléculas pequeñas de la autotaxina para aplicaciones clínicas. Un inhibidor específico contra la fibrosis pulmonar idiopática mostró resultados prometedores en un ensayo de fase II que finalizó en mayo de 2018. [9] También se ha descrito un inhibidor de aptámeros de ADN de la autotaxina. [10]

Recientemente, se ha demostrado que el THC también es un inhibidor parcial de la autotaxina, con una CI50 aparente de 407 ± 67 nM para la isoforma ATX-gamma. [11] El THC también se cocristalizó con la autotaxina, descifrando la interfaz de unión del complejo. Estos resultados podrían explicar algunos de los efectos del THC sobre la inflamación y las enfermedades neurológicas, ya que la autotaxina es responsable de la generación de LPA, un mediador lipídico clave involucrado en numerosas enfermedades y procesos fisiológicos. Sin embargo, es necesario realizar ensayos clínicos para evaluar la importancia de la inhibición de ATX por el THC durante el consumo de cannabis medicinal. El desarrollo de inhibidores de la autotaxina inspirados en cannabinoides también podría ser una opción en el futuro.

Estructura

Se han resuelto las estructuras cristalinas de la autotaxina de rata y ratón [12] . En cada caso, se ha resuelto la estructura apo junto con las de los complejos unidos al producto o al inhibidor. Ambas proteínas constan de 4 dominios, incluidos 2 dominios N-terminales similares a la somatomedina B (SMB) que pueden estar involucrados en la localización de la superficie celular. El dominio catalítico sigue y contiene un bolsillo hidrofóbico profundo en el que se une el sustrato lipídico. En el extremo C se encuentra el dominio de nucleasa inactiva que puede funcionar para ayudar a la estabilidad de la proteína.

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000136960 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000022425 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Kawagoe H, Soma O, Goji J, Nishimura N, Narita M, Inazawa J, et al. (noviembre de 1995). "Clonación molecular y asignación cromosómica del gen de la fosfodiesterasa I/nucleótido pirofosfatasa de tipo cerebral humano (PDNP2)". Genomics . 30 (2): 380–4. doi :10.1006/geno.1995.0036. hdl : 20.500.14094/D1001481 . PMID  8586446.
  6. ^ ab "Gen Entrez: ENPP2 ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 2 (autotaxina)".
  7. ^ Benesch MG, Ko YM, McMullen TP, Brindley DN (agosto de 2014). "Autotaxina en la mira: apuntando al cáncer y otras afecciones inflamatorias". FEBS Letters . 588 (16): 2712–27. doi :10.1016/j.febslet.2014.02.009. PMID  24560789. S2CID  35544825.
  8. ^ Benesch MG, Zhao YY, Curtis JM, McMullen TP, Brindley DN (junio de 2015). "Regulación de la expresión y secreción de autotaxina por lisofosfatidato y esfingosina 1-fosfato". Journal of Lipid Research . 56 (6): 1134–44. doi : 10.1194/jlr.M057661 . PMC 4442871 . PMID  25896349. 
  9. ^ Número de ensayo clínico NCT02738801 para "Estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de GLPG1690" en ClinicalTrials.gov
  10. ^ Kato K, Ikeda H, Miyakawa S, Futakawa S, Nonaka Y, Fujiwara M, et al. (mayo de 2016). "Base estructural para la inhibición específica de la autotaxina por un aptámero de ADN". Nature Structural & Molecular Biology . 23 (5): 395–401. doi :10.1038/nsmb.3200. PMID  27043297. S2CID  24948842.
  11. ^ Eymery MC, McCarthy AA, Hausmann J (febrero de 2023). "Vinculación del cannabis medicinal con la señalización de la autotaxina-ácido lisofosfatídico". Life Science Alliance . 6 (2): e202201595. doi :10.26508/lsa.202201595. PMC 9834664 . PMID  36623871. 
  12. ^ Nishimasu H, Okudaira S, Hama K, Mihara E, Dohmae N, Inoue A, et al. (febrero de 2011). "Estructura cristalina de la autotaxina y conocimiento de la activación de GPCR por mediadores lipídicos". Nature Structural & Molecular Biology . 18 (2): 205–12. doi :10.1038/nsmb.1998. PMID  21240269. S2CID  6336916.

Lectura adicional

  • Tokumura A, Majima E, Kariya Y, Tominaga K, Kogure K, Yasuda K, et al. (octubre de 2002). "Identificación de la lisofosfolipasa D plasmática humana, una enzima productora de ácido lisofosfatídico, como autotaxina, una fosfodiesterasa multifuncional". The Journal of Biological Chemistry . 277 (42): 39436–42. doi : 10.1074/jbc.M205623200 . PMID  12176993.
  • Umezu-Goto M, Kishi Y, Taira A, Hama K, Dohmae N, Takio K, et al. (julio de 2002). "La autotaxina tiene actividad de lisofosfolipasa D que conduce al crecimiento y la motilidad de las células tumorales mediante la producción de ácido lisofosfatídico". The Journal of Cell Biology . 158 (2): 227–33. doi :10.1083/jcb.200204026. PMC  2173129 . PMID  12119361.
  • Stracke ML, Krutzsch HC, Unsworth EJ, Arestad A, Cioce V, Schiffmann E, et al. (febrero de 1992). "Identificación, purificación y análisis de secuencia parcial de la autotaxina, una nueva proteína estimulante de la motilidad". The Journal of Biological Chemistry . 267 (4): 2524–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45911-X . PMID  1733949.
  • Stracke ML, Arestad A, Levine M, Krutzsch HC, Liotta LA (agosto de 1995). "La autotaxina es una glucoproteína ligada a N, pero las fracciones de azúcar no son necesarias para su estimulación de la motilidad celular". Melanoma Research . 5 (4): 203–9. doi :10.1097/00008390-199508000-00001. PMID  7496154. S2CID  8300784.
  • Murata J, Lee HY, Clair T, Krutzsch HC, Arestad AA, Sobel ME, et al. (diciembre de 1994). "La clonación de ADNc de la proteína estimuladora de la motilidad tumoral humana, autotaxina, revela una homología con las fosfodiesterasas". The Journal of Biological Chemistry . 269 (48): 30479–84. doi : 10.1016/S0021-9258(18)43838-0 . PMID  7982964.
  • Lee HY, Murata J, Clair T, Polymeropoulos MH, Torres R, Manrow RE, et al. (enero de 1996). "Clonación, localización cromosómica y expresión tisular de autotaxina en células de teratocarcinoma humano". Biochemical and Biophysical Research Communications . 218 (3): 714–9. doi :10.1006/bbrc.1996.0127. PMID  8579579.
  • Lee HY, Clair T, Mulvaney PT, Woodhouse EC, Aznavoorian S, Liotta LA, et al. (octubre de 1996). "Estimulación de la motilidad de las células tumorales vinculada al sitio catalítico de la fosfodiesterasa de la autotaxina". The Journal of Biological Chemistry . 271 (40): 24408–12. doi : 10.1074/jbc.271.40.24408 . PMID  8798697.
  • Clair T, Lee HY, Liotta LA, Stracke ML (enero de 1997). "La autotaxina es una exoenzima que posee actividades de 5'-nucleótido fosfodiesterasa/ATP pirofosfatasa y ATPasa". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(2): 996–1001. doi : 10.1074/jbc.272.2.996 . PMID  8995394.
  • Dias Neto E, Correa RG, Verjovski-Almeida S, Briones MR, Nagai MA, da Silva W, et al. (marzo de 2000). "Secuenciación shotgun del transcriptoma humano con etiquetas de secuencia expresadas en ORF". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (7): 3491–6. Bibcode :2000PNAS...97.3491D. doi : 10.1073/pnas.97.7.3491 . PMC  16267 . PMID  10737800.
  • Nam SW, Clair T, Kim YS, McMarlin A, Schiffmann E, Liotta LA, et al. (septiembre de 2001). "Autotaxina (NPP-2), un motogen que mejora la metástasis, es un factor angiogénico". Cancer Research . 61 (18): 6938–44. PMID  11559573.
  • Umezu-Goto M, Kishi Y, Taira A, Hama K, Dohmae N, Takio K, et al. (julio de 2002). "La autotaxina tiene actividad de lisofosfolipasa D que conduce al crecimiento y la motilidad de las células tumorales mediante la producción de ácido lisofosfatídico". The Journal of Cell Biology . 158 (2): 227–33. doi :10.1083/jcb.200204026. PMC  2173129 . PMID  12119361.
  • Tokumura A, Majima E, Kariya Y, Tominaga K, Kogure K, Yasuda K, et al. (octubre de 2002). "Identificación de la lisofosfolipasa D plasmática humana, una enzima productora de ácido lisofosfatídico, como autotaxina, una fosfodiesterasa multifuncional". The Journal of Biological Chemistry . 277 (42): 39436–42. doi : 10.1074/jbc.M205623200 . PMID  12176993.
  • Jung ID, Lee J, Yun SY, Park CG, Choi WS, Lee HW, et al. (diciembre de 2002). "Cdc42 y Rac1 son necesarios para la motilidad de células tumorales inducida por autotaxina en células de melanoma A2058". FEBS Letters . 532 (3): 351–6. doi : 10.1016/S0014-5793(02)03698-0 . PMID  12482591. S2CID  19821754.
  • Yang SY, Lee J, Park CG, Kim S, Hong S, Chung HC, et al. (2003). "La expresión de autotaxina (NPP-2) está estrechamente relacionada con la invasividad de las células del cáncer de mama". Clinical & Experimental Metastasis . 19 (7): 603–8. doi :10.1023/A:1020950420196. PMID  12498389. S2CID  25181446.
  • Gijsbers R, Aoki J, Arai H, Bollen M (marzo de 2003). "La hidrólisis de lisofosfolípidos y nucleótidos por autotaxina (NPP2) implica un único sitio catalítico". FEBS Letters . 538 (1–3): 60–4. doi :10.1016/S0014-5793(03)00133-9. PMID  12633853. S2CID  38206060.
  • Koh E, Clair T, Woodhouse EC, Schiffmann E, Liotta L, Stracke M (mayo de 2003). "Mutaciones dirigidas al sitio en la citocina asociada a tumores, autotaxina, eliminan la fosfodiesterasa de nucleótidos, la lisofosfolipasa D y las actividades motogénicas". Cancer Research . 63 (9): 2042–5. PMID  12727817.
  • Kehlen A, Englert N, Seifert A, Klonisch T, Dralle H, Langner J, et al. (mayo de 2004). "Expresión, regulación y función de la autotaxina en carcinomas tiroideos". Revista internacional del cáncer . 109 (6): 833–8. doi :10.1002/ijc.20022. PMID  15027116. S2CID  25281125.
  • Boucher J, Quilliot D, Pradères JP, Simon MF, Grès S, Guigné C, et al. (marzo de 2005). "Potencial participación de la resistencia a la insulina de los adipocitos en la regulación positiva asociada a la obesidad de la expresión de lisofosfolipasa D/autotaxina en los adipocitos". Diabetologia . 48 (3): 569–77. doi :10.1007/s00125-004-1660-8. PMC  1885462 . PMID  15700135.
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