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Moxifloxacino

La moxifloxacina , vendida bajo la marca Avelox, entre otras, es un antibiótico que se utiliza para tratar infecciones bacterianas , [ 3 ] incluyendo neumonía , conjuntivitis , ...

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La moxifloxacina , vendida bajo la marca Avelox, entre otras, es un antibiótico que se utiliza para tratar infecciones bacterianas , [ 3 ] incluyendo neumonía , conjuntivitis , endocarditis , tuberculosis y sinusitis . [ 3 ] [ 4 ] Se puede administrar por vía oral, mediante inyección intravenosa y como gotas oftálmicas . [ 4 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea , mareos y dolor de cabeza. [ 3 ] Los efectos secundarios graves pueden incluir rupturas espontáneas de tendones , daño nervioso y empeoramiento de la miastenia gravis . [ 3 ] No está clara la seguridad de su uso durante el embarazo y la lactancia . [ 5 ] La moxifloxacina pertenece a la familia de medicamentos fluoroquinolonas . [ 3 ] Generalmente mata las bacterias bloqueando su capacidad de duplicar el ADN . [ 3 ]

La moxifloxacina fue patentada en 1988 y aprobada para su uso en Estados Unidos en 1999. [ 6 ] [ 7 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 8 ] En 2023, fue el 237.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de un millón de recetas. [ 9 ] [ 10 ]

Usos médicos

La moxifloxacina trata varias infecciones, incluidas infecciones del tracto respiratorio , peste bubónica , celulitis , ántrax , infecciones intraabdominales , endocarditis , meningitis y tuberculosis . [ 11 ]

En Estados Unidos, la moxifloxacina está autorizada para el tratamiento de la sinusitis bacteriana aguda, la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica, la neumonía adquirida en la comunidad, las infecciones complicadas y no complicadas de la piel y de la estructura cutánea, y las infecciones intraabdominales complicadas. [ 12 ] En la Unión Europea, está autorizada para las exacerbaciones bacterianas agudas de la bronquitis crónica, la neumonía adquirida en la comunidad no grave y la sinusitis bacteriana aguda. Sobre la base de su investigación de informes de casos raros pero graves de toxicidad hepática y reacciones cutáneas, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó en 2008 que el uso de la forma oral (pero no la intravenosa) de moxifloxacina se restrinja a infecciones en las que otros agentes antibacterianos no se pueden usar o han fracasado. [ 13 ] En Estados Unidos, la autorización de comercialización no contiene estas restricciones, aunque la etiqueta contiene advertencias destacadas sobre reacciones cutáneas.

La aprobación inicial por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (diciembre de 1999) [ 14 ] abarcó estas indicaciones:

  • Exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica
  • Sinusitis bacteriana aguda
  • Neumonía adquirida en la comunidad

Indicaciones adicionales aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA):

  • Abril de 2001: Infecciones cutáneas y de tejidos blandos no complicadas [ 15 ]
  • Mayo de 2004: Neumonía adquirida en la comunidad causada por Streptococcus pneumoniae multirresistente [ 16 ]
  • Junio ​​de 2005: Infecciones complicadas de la piel y de los tejidos blandos [ 17 ]
  • Noviembre de 2005: Infecciones intraabdominales complicadas [ 18 ]

La Agencia Europea de Medicamentos ha aconsejado que, para la neumonía, la sinusitis bacteriana aguda y las exacerbaciones agudas de la EPOC, solo debe utilizarse cuando otros antibióticos no sean apropiados. [ 19 ] [ 20 ]

La moxifloxacina oral e intravenosa no ha sido aprobada para su uso en niños. Varios fármacos de esta clase, incluida la moxifloxacina, no están autorizados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso en niños, debido al riesgo de daño permanente al sistema musculoesquelético. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Las gotas oftálmicas de moxifloxacina están aprobadas para infecciones conjuntivales causadas por bacterias sensibles. [ 24 ]

Recientemente, se han publicado informes alarmantes sobre las tasas de resistencia a la moxifloxacina entre las bacterias anaerobias. En Austria, se ha informado que el 36 % de las bacterias del género Bacteroides son resistentes a la moxifloxacina, [ 25 ] mientras que en Italia se han reportado tasas de resistencia de hasta el 41 %. [ 26 ]

Bacterias susceptibles

Efectos adversos

Los efectos adversos raros pero graves que pueden ocurrir como resultado de la terapia con moxifloxacino incluyen neuropatía periférica irreversible , ruptura espontánea de tendones y tendinitis , [ 29 ] hepatitis , efectos psiquiátricos (alucinaciones, depresión), torsades de pointes , síndrome de Stevens-Johnson y enfermedad asociada a Clostridioides difficile , [ 30 ] y reacciones de fotosensibilidad/fototoxicidad. [ 31 ] [ 32 ]

Varios informes sugieren que el uso de moxifloxacino puede provocar uveítis . [ 33 ]

Embarazo y lactancia

La exposición del feto en desarrollo a las quinolonas, incluida la levofloxacina, durante el primer trimestre no se asocia con un mayor riesgo de muerte fetal, partos prematuros, defectos congénitos o bajo peso al nacer. [ 34 ] Existen datos limitados sobre la presencia de moxifloxacina en la leche materna. Estudios en animales han encontrado que la moxifloxacina aparece en concentraciones significativas en la leche materna. [ 35 ] Las decisiones sobre si continuar o no el tratamiento durante el embarazo o la lactancia deben tener en cuenta el riesgo potencial de daño para el feto o el niño, así como la importancia del fármaco para el bienestar de la madre. [ 36 ]

Contraindicaciones

En el prospecto de 2008 solo se encuentran dos contraindicaciones:

  • " Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Aunque no se ha observado con moxifloxacino en ensayos preclínicos y clínicos, la administración concomitante de un antiinflamatorio no esteroideo con una fluoroquinolona puede aumentar los riesgos de estimulación del SNC y convulsiones." [ 37 ]
  • "La moxifloxacina está contraindicada en personas con antecedentes de hipersensibilidad a la moxifloxacina, a cualquier miembro de la clase de agentes antimicrobianos de las quinolonas o a cualquiera de los componentes del producto." [ 37 ]

Aunque no se indica explícitamente en el prospecto, la ziprasidona también se considera contraindicada, ya que puede prolongar el intervalo QT. Asimismo, debe evitarse la moxifloxacina en pacientes con hipopotasemia no corregida o que estén recibiendo simultáneamente otros medicamentos que prolongan el intervalo QT (antipsicóticos y antidepresivos tricíclicos). [ 38 ]

La moxifloxacina debe usarse con precaución en pacientes con diabetes , ya que la regulación de la glucosa puede verse significativamente alterada. [ 38 ]

La moxifloxacina también se considera contraindicada en la población pediátrica, durante el embarazo , la lactancia, en pacientes con antecedentes de trastornos tendinosos, en pacientes con prolongación documentada del intervalo QT [ 39 ] y en pacientes con epilepsia u otros trastornos convulsivos. Debe evitarse la administración conjunta de moxifloxacina con otros fármacos que también prolongan el intervalo QT o inducen bradicardia (p. ej., betabloqueantes, amiodarona). Se debe considerar cuidadosamente el uso de moxifloxacina en pacientes con enfermedad cardiovascular, incluidos aquellos con anomalías de la conducción [ 38 ] .

Niños y adolescentes

No se ha establecido la seguridad de la moxifloxacina en pacientes humanos menores de 18 años. Los estudios en animales sugieren un riesgo de daño musculoesquelético en jóvenes. [ 36 ]

Interacciones

No se cree que la moxifloxacina esté asociada con interacciones farmacológicas clínicamente significativas debido a la inhibición o estimulación del metabolismo hepático. Por lo tanto, en general, no debería requerir un control clínico o de laboratorio especial para garantizar su seguridad. [ 40 ] La moxifloxacina tiene un potencial de interacción farmacológica grave con los AINE. [ 41 ]

La combinación de corticosteroides y moxifloxacino tiene un mayor potencial de provocar tendinitis y discapacidad. [ 42 ]

Los antiácidos que contienen iones de aluminio o magnesio inhiben la absorción de moxifloxacino. Los fármacos que prolongan el intervalo QT (p. ej., pimozida ) pueden tener un efecto aditivo sobre la prolongación del QT y aumentar el riesgo de arritmias ventriculares. El índice internacional normalizado (INR ) puede aumentar o disminuir en pacientes tratados con warfarina . [ 41 ]

Sobredosis

En caso de sobredosis aguda, se debe vaciar el estómago y mantener una hidratación adecuada. Se recomienda la monitorización electrocardiográfica debido a la posibilidad de prolongación del intervalo QT. El paciente debe ser observado cuidadosamente y recibir tratamiento de soporte. La administración de carbón activado lo antes posible tras una sobredosis oral puede prevenir un aumento excesivo de la exposición sistémica a la moxifloxacina. Aproximadamente el 3 % y el 9 % de la dosis de moxifloxacina, así como aproximadamente el 2 % y el 4,5 % de su metabolito glucurónido, se eliminan mediante diálisis peritoneal ambulatoria continua y hemodiálisis, respectivamente. [ 37 ]

Farmacología

Mecanismo de acción

La moxifloxacina es un antibiótico de amplio espectro que es activo contra bacterias Gram positivas y Gram negativas . Funciona inhibiendo la ADN girasa , una topoisomerasa de tipo II , y la topoisomerasa IV, [ 43 ] enzimas necesarias para separar el ADN bacteriano, inhibiendo así la replicación celular.

Farmacocinética

Aproximadamente el 52% de una dosis oral o intravenosa de moxifloxacino se metaboliza mediante conjugación con glucurónido y sulfato. El sistema del citocromo P450 no participa en el metabolismo del moxifloxacino y no se ve afectado por él. [ 2 ] El conjugado de sulfato (M1) representa alrededor del 38% de la dosis y se elimina principalmente en las heces. Aproximadamente el 14% de una dosis oral o intravenosa se convierte en un conjugado de glucurónido (M2), que se excreta exclusivamente en la orina. Las concentraciones plasmáticas máximas de M2 ​​son aproximadamente el 40% de las del fármaco original, mientras que las concentraciones plasmáticas de M1 son, en general, inferiores al 10% de las del moxifloxacino. [ 37 ]

Los estudios in vitro con enzimas del citocromo (CYP) P450 indican que la moxifloxacina no inhibe CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP1A2, lo que sugiere que es improbable que la moxifloxacina altere la farmacocinética de los fármacos metabolizados por estas enzimas. [ 37 ] [ 2 ]

No se ha estudiado la farmacocinética de la moxifloxacina en sujetos pediátricos. [ 37 ]

La semivida de eliminación de la moxifloxacina es de 11,5 a 15,6 horas (dosis única, oral). [ 44 ] Aproximadamente el 45% de una dosis oral o intravenosa de moxifloxacina se excreta como fármaco inalterado (aproximadamente el 20% en la orina y el 25% en las heces). Un total del 96 ± 4% de una dosis oral se excreta como fármaco inalterado o metabolitos conocidos. El aclaramiento corporal total aparente medio (± DE) y el aclaramiento renal son de 12 ± 2  L/h y 2,6 ± 0,5  L/h, respectivamente. [ 44 ] La penetración de la moxifloxacina en el LCR es del 70% al 80% en pacientes con meningitis . [ 45 ]

Química

El monoclorhidrato de moxifloxacino es una sustancia cristalina de color amarillo pálido a amarillo. [ 37 ] Se sintetiza en varias etapas, la primera de las cuales implica la preparación de 2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano racémico , que luego se resuelve con ácido tartárico . Posteriormente, se introduce un ácido quinolincarboxílico adecuadamente derivatizado, en presencia de DABCO , seguido de acidificación para formar el clorhidrato de moxifloxacino. [ 46 ]

Historia

La moxifloxacina fue patentada por primera vez (patente de Estados Unidos) en 1991 por Bayer AG, y nuevamente en 1997. [ 47 ] Posteriormente, Avelox fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso en los Estados Unidos en 1999 para tratar infecciones bacterianas específicas. [ 6 ] Ocupando el puesto 140 entre los 200 medicamentos más recetados en los Estados Unidos en 2007, [ 48 ] Avelox generó ventas de 697,3 millones de dólares en todo el mundo. [ 49 ]

La moxifloxacina también es fabricada por Alcon como Vigamox. [ 50 ]

Patentar

El 30 de junio de 1989 se presentó una solicitud de patente en Estados Unidos para Avelox, siendo Bayer AG el cesionario, la cual fue aprobada posteriormente el 5 de febrero de 1991. Esta patente estaba programada para expirar el 30 de junio de 2009. Sin embargo, el 16 de septiembre de 2004 se prorrogó por dos años y medio adicionales, por lo que no se esperaba que expirara hasta 2012. [ 51 ] Posteriormente (diez años después), la FDA aprobó la moxifloxacina para su uso en Estados Unidos en 1999. Desde la solicitud de 1989 en Estados Unidos, se han presentado al menos cuatro patentes adicionales en Estados Unidos relacionadas con el clorhidrato de moxifloxacina, [ 47 ] [ 52 ] así como patentes fuera de Estados Unidos.

Sociedad y cultura

Medidas regulatorias

Los organismos reguladores han tomado medidas para abordar ciertos efectos adversos raros pero graves asociados con la terapia con moxifloxacino.

Basándose en su investigación sobre informes de casos raros pero graves de toxicidad hepática y reacciones cutáneas, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó en 2008 que el uso de la forma oral (pero no la intravenosa) de moxifloxacino se restringiera a infecciones en las que otros agentes antibacterianos no pudieran utilizarse o hubieran fracasado. [ 13 ] De manera similar, el prospecto canadiense incluye una advertencia sobre el riesgo de daño hepático. [ 53 ]

La etiqueta estadounidense no contiene restricciones similares a las de la etiqueta europea, pero incluye una advertencia en recuadro negro sobre el riesgo de daño o rotura de tendones y advertencias sobre el riesgo de neuropatía periférica irreversible. [ 54 ]

Equivalentes genéricos

En 2007, el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito de Delaware sostuvo que dos patentes de Bayer sobre Avelox son válidas y ejecutables, y que fueron infringidas por la ANDA de Dr. Reddy para una versión genérica de Avelox. [ 55 ] [ 56 ] El tribunal de distrito se puso del lado de Bayer, citando la decisión anterior del Circuito Federal en Takeda v. Alphapharm [ 57 ] como "confirmando la conclusión del tribunal de distrito de que el demandado no logró probar un caso prima facie de obviedad donde el estado de la técnica anterior reveló una amplia selección de compuestos, cualquiera de los cuales podría haber sido seleccionado como compuesto principal para una investigación posterior, y el demandado no probó que el estado de la técnica anterior hubiera llevado a la selección del compuesto particular señalado por el demandado". Según el comunicado de prensa de Bayer [ 55 ] que anunciaba la decisión del tribunal, se señaló que Teva también había impugnado la validez de las mismas patentes de Bayer en cuestión en el caso de Dr. Reddy's. En el boletín informativo para accionistas de Bayer del primer trimestre de 2008 [ 58 ], Bayer declaró haber llegado a un acuerdo con Teva Pharmaceuticals USA, Inc., la parte contraria, para resolver el litigio sobre las dos patentes de Bayer. Según los términos del acuerdo, Teva obtendría una licencia para vender su producto genérico de tabletas de moxifloxacino en los EE. UU. poco antes de que expire la segunda de las patentes de Bayer en marzo de 2014. En Bangladesh, está disponible bajo la marca Optimox.

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