PTPRC

La proteína tirosina fosfatasa, tipo receptor C, también conocida como PTPRC , es una enzima que, en humanos, está codificada por el gen PTPRC . ^{[ 5 ]} PTPRC también se conoce como antígeno CD45 (CD significa grupo de diferenciación ), que originalmente se denominaba antígeno común de leucocitos ( LCA ). ^{[ 6 ]}

La PTPRC es una enzima crucial implicada en la regulación de la función de las células inmunitarias. La PTPRC es una tirosina fosfatasa transmembrana que se expresa en la superficie de todas las células hematopoyéticas nucleadas , especialmente los linfocitos . Desempeña un papel fundamental en la activación y diferenciación de las células T , las células B y otras células inmunitarias mediante la modulación de las vías de señalización. Su función consiste en desfosforilar residuos de tirosina específicos en las proteínas diana, controlando así diversos procesos de señalización esenciales para la respuesta inmunitaria y la homeostasis . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

La proteína codificada por este gen, conocida como CD45, pertenece a la familia de las tirosina fosfatasas (PTP). Las PTP son moléculas de señalización que regulan diversos procesos celulares, como el crecimiento, la diferenciación, el ciclo mitótico y la transformación oncogénica . La CD45 contiene un dominio extracelular, un único segmento transmembrana y dos dominios catalíticos intracitoplasmáticos en tándem , por lo que pertenece a la familia de las PTP de tipo receptor .

CD45 es una proteína transmembrana de tipo I que está presente en varias isoformas en todas las células hematopoyéticas diferenciadas (excepto eritrocitos y células plasmáticas ). ^{[ 9 ]} Se ha demostrado que CD45 es un regulador esencial de la señalización del receptor de antígeno de células T y B. Funciona a través de la interacción directa con componentes de los complejos del receptor de antígeno mediante su dominio extracelular (una forma de coestimulación ), o activando varias quinasas de la familia Src necesarias para la señalización del receptor de antígeno a través de su dominio citoplasmático. CD45 también suprime las quinasas JAK y, por lo tanto, funciona como un regulador negativo de la señalización del receptor de citocinas .

Se han descrito muchas variantes de transcripción de este gen, que codifican isoformas distintas. ^{[ 6 ]} Los anticuerpos contra las diferentes isoformas de CD45 se utilizan en la inmunohistoquímica de rutina para diferenciar entre tipos de células inmunitarias, así como para diferenciar secciones histológicas de linfomas y carcinomas . ^{[ 10 ]}

La familia de proteínas CD45 consta de múltiples miembros que son productos de un único gen complejo. Este gen contiene 34 exones , que producen una proteína masiva con dominios extracelulares y citoplasmáticos inusualmente grandes. Los exones 4, 5 y 6 (correspondientes a las regiones proteicas A, B y C) se procesan alternativamente para generar hasta ocho proteínas diferentes con combinaciones de cero, uno, dos o los tres exones. ^{[ 11 ]}

El gran dominio extracelular de CD45 está altamente glicosilado, y estas ocho isoformas permiten una amplia variación en la estructura de sus cadenas laterales. Las isoformas afectan la región N-terminal de la proteína , que se extiende linealmente desde la célula y contiene las cadenas de glicanos unidas por enlace O.

Las isoformas de CD45 muestran una expresión específica según el tipo celular y la etapa de diferenciación, un patrón que se conserva bastante bien en los mamíferos. ^{[ 7 ]} Estas isoformas se utilizan a menudo como marcadores para identificar y distinguir entre diferentes tipos de células inmunitarias.

Los linfocitos T vírgenes suelen ser positivos para CD45RA, que incluye únicamente la región de la proteína A. Los linfocitos T activados y de memoria expresan CD45RO, la isoforma más corta de CD45, que carece de las tres regiones A, B y C. Esta isoforma más corta facilita la activación de los linfocitos T.

El CD45R (también conocido como CD45RABC) contiene los tres exones posibles. Es la proteína más larga y migra a 200 kDa cuando se aísla de las células T. Las células B también expresan CD45R con una glicosilación más pesada, lo que eleva su peso molecular a 220 kDa, de ahí el nombre B220 (isoforma de 220 kDa de las células B).

Se ha demostrado que PTPRC interactúa con:

• GANAB , ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}
• LYN , ^{[ 15 ]}
• Lck , ^{[ 16 ] [ 17 ]} y
• SKAP1 . ^{[ 18 ]}

Recientemente se ha demostrado que CD45 interactúa con la proteína UL11 del HCMV . Esta interacción produce una parálisis funcional de las células T. ^{[ 19 ]} Además, se ha demostrado que CD45 es el objetivo de la proteína E3/49K del adenovirus 19a de la especie D para inhibir la activación de las células NK y T. ^{[ 20 ]}

CD45 es una proteína panleucocitaria con actividad tirosina fosfatasa implicada en la regulación de la transducción de señales en la hematopoyesis. CD45 no se localiza junto con las balsas lipídicas en células hematopoyéticas no transformadas de ratón y humanas, pero su posicionamiento dentro de las balsas lipídicas se modifica durante su transformación oncogénica a leucemia mieloide aguda . CD45 se localiza junto con las balsas lipídicas en las células de LMA, lo que contribuye a una mayor intensidad de la señal de GM-CSF implicada en la proliferación de las células leucémicas.

Se han propuesto terapias para el cáncer de sangre, incluida la leucemia mieloide aguda, basadas en el concepto de modificar genéticamente el CD45 de las células sanas, entre otros marcadores celulares, para que sean inmunes a un tratamiento que elimina todas las células CD45 normales, incluidas las cancerosas. ^{[ 21 ]} Existe un conjugado anticuerpo-fármaco que elimina específicamente las células con CD45 no alterado, y se han desarrollado células "protegidas" con CD45 modificado que evaden este tratamiento. ^{[ 21 ]} Se utilizarían trasplantes de células madre sanguíneas para reemplazar las células sanguíneas sanas originales con células madre modificadas, y luego se aplicaría el tratamiento. ^{[ 21 ]}

En ratones se pueden identificar dos alelos de CD45: CD45.1 (históricamente Ly5.1) y CD45.2 (históricamente Ly5.2). ^{[ 22 ]} Se cree que estos dos tipos de CD45 son funcionalmente idénticos. Por ello, se utilizan habitualmente en la investigación científica para permitir la identificación de células. Por ejemplo, los leucocitos se pueden transferir de un ratón donante CD45.1 a un ratón receptor CD45.2, y posteriormente se pueden identificar debido a su expresión de CD45.1. Esta técnica también se utiliza habitualmente en la generación de quimeras . Un sistema alternativo es el uso de alelos CD90 (Thy1), cuyo sistema CD90.1/CD90.2 se utiliza de la misma manera que el sistema CD45.1/CD45.2.

En 2016 se generó un nuevo ratón knock-in en el fondo genético C57BL/6 para obtener una cepa congénica perfecta. ^{[ 23 ]} Este ratón, denominado ratón CD45.1STEM, difiere de la cepa C57BL/6 por un único par de bases, lo que resulta en un único cambio de aminoácido que confiere la diferencia en la reactividad de los anticuerpos anti-CD45.1 y anti-CD45.2. Esta cepa fue diseñada para ensayos competitivos de trasplante de médula ósea y demostró una equivalencia perfecta, a diferencia del estándar anterior, el ratón "SJL", más conocido como Pep Boy. ^{[ 24 ]}

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P08575 (fosfatasa C de tirosina de tipo receptor) en el PDBe-KB .