CD80

El clúster de diferenciación 80 (también CD80 y B7-1 ) es una proteína de membrana B7 de tipo I ^{[ 5 ]} perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas , con un dominio constante extracelular similar al de las inmunoglobulinas y un dominio variable necesario para la unión al receptor. Está estrechamente relacionado con CD86 , otra proteína B7 ( B7-2 ), y a menudo actúa conjuntamente. Tanto CD80 como CD86 interactúan con los receptores coestimuladores CD28 , CTLA-4 (CD152) y el receptor de neurotrofina p75. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

CD80 es un miembro de la familia B7 , que consiste en moléculas presentes en APC y sus receptores presentes en las células T. [ ^{7 ]} CD80 está presente específicamente en DC , células B activadas y macrófagos , pero también en ^células T. ^{[ 7 ] [ 8 ]} CD80 también es una glicoproteína transmembrana y un miembro de la superfamilia Ig . ^{[ 7 ]} Está compuesto por 288 aminoácidos y su masa es de 33 kDa . ^{[ 8 ]} Consta de dos dominios extracelulares tipo Ig (208 AA), un segmento helicoidal transmembrana (21 AA) y una cola citoplasmática corta (25 AA). ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Los dominios extracelulares tipo Ig están formados por dominios de tipo V y C2 simples. ^{[ 7 ] [ 6 ] [ 10 ]} Se expresa como monómeros o dímeros , pero predominantemente dímeros. ^{[ 7 ] [ 10 ] [ 11 ]} Estas dos formas existen en equilibrio dinámico . ^{[ 12 ]}

CD80 comparte el 25% de las secuencias con CD86 ; sin embargo, CD80 tiene una afinidad diez veces mayor por CD28 y CTLA-4 que CD86 . Además, CD80 interactúa con su ligando con una cinética de unión más rápida y constantes de disociación más lentas que CD86 . Tanto CD80 como CD86 humanos se localizan en el cromosoma 3 ; la región exacta es 3q13.3-q21. ^{[ 7 ]}

Las proteínas CD80 humanas y murinas comparten aproximadamente el 44% de sus secuencias. Además, tanto la CD80 humana como la murina pueden reaccionar de forma cruzada con la CD28 humana y murina. Esto indica que el sitio de unión de la CD80 está conservado. ^{[ 7 ] [ 12 ]}

CD80 se puede encontrar en la superficie de varias células inmunitarias , incluidas las células B , los monocitos o las células T, pero más típicamente en las células presentadoras de antígenos (APC), como las células dendríticas . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 13 ]} CD80 tiene un papel crucial en la modulación de la función inmunitaria de las células T como una proteína de punto de control en la sinapsis inmunológica . ^{[ 14 ]}

CD80 es el ligando de las proteínas CD28 (para la autorregulación y la asociación intercelular) y CTLA-4 (para la atenuación de la regulación y la disociación celular) que se encuentran en la superficie de las células T. ^{[ 6 ] [ 13 ]} La interacción de CD80 con CD28 desencadena señales coestimuladoras y da como resultado una activación de células T mejorada y sostenida. Por el contrario, la interacción opuesta de CD80 con CTLA-4 inhibe partes de la función efectora de las células T. Estos dos ligandos son estructuralmente homólogos y compiten entre sí por los sitios de unión . ^{[ 14 ]} Sin embargo, el enlace con CTLA-4 tiene una avidez hasta 2500 veces mayor que con CD28. ^{[ 7 ]} Esto ilustra que la interacción inhibitoria con CTLA-4 es predominante. ^{[ 14 ]}

CD80 se une a CD28 y CTLA-4 con menor afinidad y cinética de unión rápida (K _d = 4 μM para CD28 y 0,42 μM para CTLA-4), lo que permite interacciones rápidas entre las células comunicantes. ^{[ 15 ]} Estas interacciones dan como resultado una importante señal coestimuladora en la sinapsis inmunológica entre las células presentadoras de antígeno , las células B , las células dendríticas y las células T , lo que resulta en la activación, proliferación y diferenciación de las células T y B. ^{[ 11 ]}

Cuando son estimuladas por CD80, las células T helper se diferencian preferentemente en células Th1 . ^{[ 11 ]} CD80 es un componente esencial en la activación de las células dendríticas y de las células T citotóxicas . Cuando el complejo péptido- MHC de clase II en una célula dendrítica interactúa con el receptor en una célula T helper , se regula positivamente la expresión de CD80, lo que activa la célula dendrítica y permite la interacción entre la célula dendrítica y las células T CD8 ⁺ a través de CD28 . Esto ayuda a señalizar la diferenciación de la célula T en una célula T citotóxica . ^{[ 13 ] [ 16 ]} La expresión de CD80, así como la de CD86 , aumenta por la presencia de microbios y citocinas , lo cual es consecuencia de la presencia de microbios. Este mecanismo asegura que las moléculas coestimuladoras para las células T estén presentes en el momento adecuado. ^{[ 7 ]}

CD80, a menudo junto con CD86 , desempeña un papel amplio y diverso en la regulación tanto del sistema inmunitario adaptativo como del innato . Como se mencionó anteriormente, esta proteína es crucial para la activación de las células inmunitarias en respuesta a patógenos . La interacción de CD80 con CD28, junto con la interacción del TCR y el MHC , da como resultado la activación del factor nuclear κB ( NF-κB ), la proteína quinasa activada por mitógenos ( MAPK ) y la vía del calcio-calcineurina. Estos cambios inician la producción de numerosos factores, citocinas y quimiocinas por parte de las células T. Cabe destacar la producción de interleucina 2 ( IL-2 ), así como de la cadena α de CD25 (que es un receptor de IL-2), el ligando de CD40 , el factor de necrosis tumoral α ( TNFα ), el TNF-β y el interferón γ ( IFN-γ ). Las células T también aumentan la producción de proteínas inflamatorias de macrófagos 1α y 1β (MIP-α1 y MIP-1β) y previenen la apoptosis mediante la inducción de la expresión de proteínas antiapoptóticas (p. ej., Bcl-X y Bcl-2 ). ^{[ 14 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} La interacción de CD80 con CD28 también estimula aún más las células dendríticas , mejorando la producción de citocinas , específicamente IL-6 , una molécula proinflamatoria. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Los neutrófilos también pueden activar macrófagos con CD80 a través de CD28 . ^{[ 22 ]} Por último, pero no menos importante, la interacción de CD80 y CD28 mejora la progresión del ciclo celular al regular positivamente los niveles de expresión de D-ciclina . ^{[ 14 ]}

A diferencia de la interacción estimuladora con CD28 , CD80 también regula el sistema inmunitario mediante una interacción inhibitoria con CTLA-4 . Las células dendríticas son suprimidas por una interacción CTLA-4-CD80, ^{[ 22 ]} y esta interacción también promueve los efectos supresores de las células T reguladoras , que pueden prevenir una respuesta inmunitaria a autoantígenos . ^{[ 18 ]}

Además de las interacciones con CD28 y CTLA-4 , se cree que CD80 también interactúa con un ligando diferente en las células Natural Killer , desencadenando la muerte celular mediada por células Natural Killer del portador de CD80. ^{[ 23 ]} CD80 también puede desempeñar un papel en la regulación negativa de las células T efectoras y de memoria. Si la interacción entre una célula presentadora de antígeno y una célula T es suficientemente estable, la célula T puede eliminar el CD80 de la célula presentadora de antígeno mediante un mecanismo denominado transendocitosis . En las condiciones adecuadas, esta transferencia del CD80 puede inducir la apoptosis de la célula T. ^{[ 24 ]} Finalmente, la señalización de CD80 en las células B activadas puede regular la secreción de anticuerpos durante la infección . ^{[ 25 ]}

Otro ligando de CD80 es el ligando de muerte programada 1 ( PD-L1 ), expresado en la superficie de linfocitos T, linfocitos B, células dendríticas y macrófagos. Esta interacción es inhibidora y provoca una reducción en la activación de los linfocitos T, así como una reducción en la producción de citocinas. Su constante de disociación con CD80 se encuentra entre la de CD28 y CTLA-40 (Kd = 1,4 μM). ^{[ 14 ] [ 26 ]}

El complejo papel que desempeña CD80 en la regulación del sistema inmunitario ofrece la oportunidad de que las interacciones de CD80 se descontrolen en diversas enfermedades. La sobreexpresión de CD80 se ha relacionado con varias enfermedades autoinmunes , incluyendo la esclerosis múltiple , ^{[ 27 ]} el lupus eritematoso sistémico ^{[ 28 ]} y la sepsis ^{[ 29 ]} (que puede deberse en parte a células T hiperactivas), y también se ha demostrado que CD80 ayuda a la propagación de la infección por VIH en el cuerpo. ^{[ 30 ]} CD80 también está relacionado con varios tipos de cáncer , aunque algunos experimentan tolerancia inducida por CD80 a través de una posible interacción de células T reguladoras . ^{[ 31 ]} Otros experimentan inhibición del crecimiento y metástasis, relacionada con la sobreexpresión de CD80, ^{[ 32 ]} lo que ejemplifica aún más el complejo papel que desempeña CD80.

Se ha explorado la inducción de la muerte celular mediada por células asesinas naturales a través de interacciones con CD80 como posible inmunoterapia contra el cáncer mediante la inducción de la expresión de CD80 en las células tumorales. ^{[ 23 ]}

• Grupo de diferenciación
• CD86
• CD28

• Ubicación del genoma humano CD80 y página de detalles del gen CD80 en el navegador genómico de UCSC .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P33681 (antígeno de activación de linfocitos T CD80) en el PDBe-KB .