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Articulo de referencia

BCKDK

La deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada quinasa (BCKDK) es una enzima codificada por el gen BCKDK en el cromosoma 16. Esta enzima forma parte de la familia de las q...

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La deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada quinasa (BCKDK) es una enzima codificada por el gen BCKDK en el cromosoma 16. Esta enzima forma parte de la familia de las quinasas de proteínas mitocondriales y es un regulador de las vías catabólicas de valina , leucina e isoleucina . [ 5 ] La BCKDK se encuentra en la matriz mitocondrial y su prevalencia depende del tipo de célula . Las células hepáticas tienden a tener la concentración más baja de BCKDK, mientras que las células del músculo esquelético tienen la cantidad más alta. [ 6 ] [ 7 ] La actividad anormal de esta enzima a menudo conduce a enfermedades como la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce y la caquexia .

Estructura

La estructura de BCKDK consiste en un dominio característico de unión a nucleótidos junto con un dominio de haz de cuatro hélices similar a ciertos aspectos de las histidina quinasas proteicas, que participan en sistemas de transducción de señales de dos componentes . BCKDK también es un dímero con un residuo Leu389 ubicado entre los dímeros, y se ha observado que esta dimerización es esencial para su actividad quinasa y estabilidad proteica . [ 8 ] Además, está compuesto por 382 aminoácidos y tiene un peso molecular de 43 kDa . [ 6 ] El gen BCKDK se encuentra en 16p11.2, tiene 11 exones y carece de caja TATA y elemento iniciador . [ 5 ] [ 7 ]

Función

La BCKDK regula la actividad del complejo de la α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKD) mediante fosforilación e inactivación . Esta inactivación produce un aumento de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA), lo que reduce el estrés oxidativo; sin embargo, se ha demostrado que un exceso de BCAA es tóxico para los humanos. Por lo tanto, la BCKDK es una herramienta vital para ayudar a mantener la homeostasis de los BCAA. [ 9 ] [ 10 ] Como se mencionó anteriormente, las concentraciones de BCKDK varían según el tipo de tejido que se observe, mientras que la concentración de BCKD es la misma en cualquier tejido . Aunque la concentración de BCKD es constante, la cantidad de BCKDK determina la actividad del complejo deshidrogenasa. Dado que el tejido hepático presenta la menor concentración de BCKDK, la actividad de BCKD es la mayor, lo que demuestra que la cinasa BCKD afecta inversamente la actividad de BCKD. [ 7 ]

Importancia clínica

Las anomalías en la actividad de BCKD a menudo conducen a condiciones patológicas , por lo que se necesita BCKDK para regularla. Con frecuencia, ocurren mutaciones en el gen BCKDK que crean una desviación en el comportamiento de BCKD. Una actividad excesivamente alta del complejo BCKD aumenta el catabolismo de aminoácidos de cadena ramificada y la degradación de proteínas en el músculo esquelético, lo que es una característica distintiva de la caquexia. Las deficiencias en la actividad de BCKD han sido la causa principal de la rara enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce metabólico que puede conducir a retraso mental , edema cerebral , convulsiones , coma y muerte si no se trata correctamente mediante la limitación de por vida de la ingesta de aminoácidos de cadena ramificada. [ 7 ] Debido a que BCKDK regula BCKD, que a su vez cataliza BCAA, BCKDK es uno de los factores que determina la concentración de los niveles de BCAA. Los niveles altos de BCAA pueden conducir a resistencia a la insulina y pueden ser un marcador potencial de diabetes tipo 2. [ 10 ] La amalgama de BCAA también puede conducir a enfermedades cardíacas congénitas e insuficiencia cardíaca. Además, se han descrito niveles bajos de BCAA como causa de discapacidad intelectual , autismo y epilepsia comórbidas . [ 8 ] [ 11 ] [ 12 ]

La deficiencia de BCKDK , descrita por primera vez en 2012, [ 13 ] es un trastorno que podría considerarse el "opuesto" de la enfermedad del jarabe de arce, ya que los pacientes presentan niveles disminuidos de aminoácidos de cadena ramificada, en lugar de niveles aumentados. Esta afección puede manifestarse como autismo con anomalías epileptiformes en el EEG y convulsiones.

Desarrollo de terapias

En 2023, Pfizer informó sobre el desarrollo del tiofeno PF-07208254 como un inhibidor alostérico de BCKDK que también promueve la degradación de BCKDK al promover la interacción de BCKDK con BCKDH-E2. [ 14 ] Una variante de esta molécula, PF-07328948, se dio a conocer en 2024 y se está evaluando como candidato clínico para la insuficiencia cardíaca. [ 15 ] [ 16 ]

Interacciones

Se ha observado que BCKDK interactúa con:

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000103507 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000030802 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Gen Entrez: BCKDK deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada quinasa" .
  6. 1 2 3 Popov KM, Zhao Y, Shimomura Y, Kuntz MJ, Harris RA (julio de 1992). "Cinasa de deshidrogenasa alfa-cetoácido de cadena ramificada. Clonación molecular, expresión y similitud de secuencia con quinasas de proteína de histidina" . The Journal of Biological Chemistry . 267 (19): 13127– 13130. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42179-5 . PMID 1377677 . 
  7. 1 2 3 4 Muller EA, Danner DJ (octubre de 2004). "La traducción específica de tejido del ARNm de la quinasa de la alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada murina depende de un marco de lectura abierto corriente arriba en la región 5' no traducida" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (43): 44645– 44655. doi : 10.1074/jbc.M406550200 . PMID 15302860 . 
  8. 1 2 García-Cazorla A, Oyarzabal A, Fort J, Robles C, Castejón E, Ruiz-Sala P, et al. (Abr 2014). "Dos nuevas mutaciones en el gen BCKDK (cinasa de deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada) son responsables de un déficit neuroconductual en dos pacientes pediátricos no relacionados" . Human Mutation . 35 (4): 470– 477. doi : 10.1002/humu.22513 . PMID 24449431. S2CID 205922143 .   
  9. ↑ Tso SC, Gui WJ, Wu CY, Chuang JL, Qi X, Skvora KJ, et al. (julio de 2014). "Derivados de carboxilato de benzotiofeno como nuevos inhibidores alostéricos de la cinasa de α-cetoácido de cadena ramificada" . The Journal of Biological Chemistry . 289 (30): 20583– 20593. doi : 10.1074/jbc.M114.569251 . PMC 4110271. PMID 24895126 .   
  10. 1 2 Tso SC, Qi X, Gui WJ, Chuang JL, Morlock LK, Wallace AL, et al. (junio de 2013). "Diseño basado en la estructura y mecanismos de inhibidores alostéricos para la cinasa de α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada mitocondrial" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (24): 9728– 9733. Bibcode : 2013PNAS..110.9728T . doi : 10.1073/pnas.1303220110 . PMC 3683707. PMID 23716694 .   
  11. ↑ Karimzadeh P, Kachuei M, Najmabadi H, Keramatipour M, Rezazadeh M, Tasharrofi B, et al. (julio de 2025). "Mutaciones del gen BCKDK como una condición rara responsable de retraso del neurodesarrollo, autismo y epilepsia comórbidos: una serie de casos de cuatro pacientes" . Annals of Medicine and Surgery . 87 (7): 4046– 4052. doi : 10.1097/MS9.0000000000003460 . PMC 12369739. PMID 40851941 .   
  12. ↑ Novarino G, El-Fishawy P, Kayserili H, Meguid NA, Scott EM, Schroth J, et al. (octubre de 2012). " Las mutaciones en la cinasa BCKD conducen a una forma potencialmente tratable de autismo con epilepsia" . Science . 338 (6105): 394–397 . Bibcode : 2012Sci...338..394N . doi : 10.1126/science.1224631 . PMC 3704165. PMID 22956686 .   
  13. ↑ Novarino G, El-Fishawy P, Kayserili H, Meguid NA, Scott EM, Schroth J, et al. (octubre de 2012). "Las mutaciones en la cinasa BCKD conducen a una forma potencialmente tratable de autismo con epilepsia" . Science . 338 (6105). Nueva York, NY: 394–397 . Bibcode : 2012Sci...338..394N . doi : 10.1126/ science.1224631 . PMC 3704165. PMID 22956686 .   
  14. ↑ Flach RJ, Bollinger E, Reyes AR, Laforest B, Kormos BL, Liu S, et al. (2023-08-09). "Inhibidores de la quinasa de la deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada (BDK) de molécula pequeña con efectos opuestos sobre los niveles de proteína BDK" . Nature Communications . 14 (1) 4812. Bibcode : 2023NatCo..14.4812R . doi : 10.1038/s41467-023-40536- y . ISSN 2041-1723 . PMC 10412597. PMID 37558654 .    
  15. ↑ Número de ensayo clínico NCT05654181 para "Un primer estudio en humanos de dosis únicas de PF-07328948 administradas a participantes adultos sanos" en ClinicalTrials.gov
  16. ↑ Número de ensayo clínico NCT05807490 para "Un estudio para determinar cómo se toleran y actúan en el organismo de adultos sanos diferentes cantidades del medicamento en estudio llamado PF-07328948" en ClinicalTrials.gov

Lecturas adicionales

  • Popov KM, Zhao Y, Shimomura Y, Kuntz MJ, Harris RA (julio de 1992). "Cinasa de la alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada. Clonación molecular, expresión y similitud de secuencia con las quinasas de proteínas de histidina" . The Journal of Biological Chemistry . 267 (19): 13127– 13130. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42179-5 . PMID 1377677 . 
  • Chang CF, Chou HT, Chuang JL, Chuang DT, Huang TH (mayo de 2002). "Estructura y dinámica en solución del dominio portador de ácido lipoico del complejo de la alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada mitocondrial humana" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (18): 15865– 15873. doi : 10.1074/jbc.M110952200 . PMID 11839747 . 
  • Xu YC, Wu RF, Gu Y, Yang YS, Yang MC, Nwariaku FE, et  al. (agosto de 2002). "Participación de TRAF4 en la activación oxidativa de la cinasa N-terminal de c-Jun" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (31): 28051– 28057. doi : 10.1074/jbc.M202665200 . PMID 12023963 . 
  • Starcevic M, Dell'Angelica EC (julio de 2004). "Identificación de snapin y tres proteínas novedosas (BLOS1, BLOS2 y BLOS3/pigmentación reducida) como subunidades del complejo de biogénesis de orgánulos relacionados con lisosomas-1 (BLOC-1)" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (27): 28393– 28401. doi : 10.1074/jbc.M402513200 . PMID 15102850 . 
  • Wynn RM, Kato M, Machius M, Chuang JL, Li J, Tomchick DR, et  al. (dic. 2004). "Mecanismo molecular para la regulación del complejo de la alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada mitocondrial humana por fosforilación" . Structure . 12 (12). Londres, Inglaterra: 2185–2196 . doi : 10.1016/j.str.2004.09.013 . PMID 15576032 . 
  • Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, et  al. (octubre de 2005). "Hacia un mapa a escala del proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Nature . 437 ( 7062): 1173– 1178. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514. S2CID 4427026 .  
  • Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, et  al. (2007). "Mapeo a gran escala de interacciones proteína-proteína humanas mediante espectrometría de masas" . Biología de Sistemas Moleculares . 3 (1) 89. doi : 10.1038/msb4100134 . PMC 1847948. PMID 17353931 .