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BLCAP

La proteína asociada al cáncer de vejiga es una proteína que en humanos está codificada por el gen BLCAP . [ 5 ] [ 6 ] Función BLCAP se identificó mediante un procedimiento de v...

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La proteína asociada al cáncer de vejiga es una proteína que en humanos está codificada por el gen BLCAP . [ 5 ] [ 6 ]

Función

BLCAP se identificó mediante un procedimiento de visualización diferencial con biopsias tumorales obtenidas de un carcinoma de células transicionales de vejiga no invasivo e invasivo . Aunque las búsquedas en bases de datos no revelaron homología con ningún gen humano en el momento de la identificación, posteriormente se han identificado ortólogos en ratones, ratas y peces cebra. La proteína parece estar regulada a la baja durante la progresión del cáncer de vejiga . [ 6 ]

La proteína, también conocida como BC10, es una proteína de 87 aminoácidos, pero sus funciones biológicas son en gran parte desconocidas. Sin embargo, se cree ampliamente que participa en la supresión tumoral al disminuir el crecimiento celular mediante la inducción de apoptosis . [ 7 ] Es una proteína ampliamente expresada, pero su expresión es particularmente alta en el cerebro y los linfocitos B. [ 8 ] Los promotores alternativos y el empalme alternativo permiten que la proteína exista como varias variantes de transcripción diferentes. Este número aumenta aún más debido a que el pre-ARNm de esta proteína está sujeto a varios eventos de edición de ARN . [ 9 ]

Estructura

Se predice que la estructura de la proteína es una proteína globular con 2 dominios transmembrana (TM). [ 10 ]

Edición de ARN

El gen BLCAP humano está compuesto por dos exones separados por un intrón . El exón 1 codifica una secuencia 5′ de la región 5′ UTR, mientras que el exón 2 incluye la secuencia restante de la región 5′ UTR, la región codificante y la región 3′ UTR. Por lo tanto, la secuencia codificante del gen BLCAP carece de intrones. [ 9 ]

Tipo

La edición de ARN de A a I está catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR), las cuales reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones de doble cadena de los pre-ARNm y las desaminan a inosina . La maquinaria de traducción celular reconoce las inosinas como guanosina . Existen tres miembros de la familia ADAR: ADAR 1-3, siendo ADAR 1 y ADAR 2 los únicos miembros enzimáticamente activos. Se cree que ADAR 3 tiene una función reguladora en el cerebro. ADAR 1 y ADAR 2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR 3 se restringe al cerebro. Las regiones de doble cadena del ARN se forman mediante el apareamiento de bases entre residuos en la región cercana al sitio de edición con residuos generalmente en un intrón vecino, pero también pueden ser una secuencia exónica. La región que se aparea con la región de edición se conoce como Secuencia Complementaria de Edición (ECS).

Ubicación

Los sitios de edición se concentran entre los últimos 150 nucleótidos del intrón 1 y el inicio del exón 2. En total, se han identificado 17 sitios de edición en el pre-ARNm de esta proteína. De estos, 11 se encuentran dentro de la secuencia intrónica (1-11), 3 en la región 5'UTR (5a, 5b, 5c) y 3 dentro de la secuencia codificante (sitio Y/C, sitio Q/R, sitio K/R). Algunos de estos sitios de edición se localizan en el extremo amino terminal altamente conservado de la proteína. [ 11 ]

El sitio de edición Y/C se encuentra en el aminoácido 2 de la proteína final. El cambio de codón introduce una sustitución de tirosina (UAU) por cisteína (UGU) . [ 12 ]

El sitio Q/R es una segunda región codificante que se encuentra en el aminoácido 5 de la proteína final. Aquí, el codón de glutamina (Q_) se convierte en arginina (R). [ 11 ]

El tercer sitio de edición K/R dentro de la secuencia codificante se encuentra en la posición 15 del aminoácido de la proteína final, donde una lisina se convierte en una arginina. [ 11 ]

Se predice que el ECS se encuentra en el intrón con la estructura de doble cadena formada que contiene los 17 sitios de edición. Es probable que, dado que todos los sitios de edición se encuentran dentro de la región dúplex, la edición ocurra en secuencias exónicas e intrónicas al mismo tiempo. Existe un alto grado de conservación de los últimos 150 nucleótidos de la región intrónica y el inicio del exón 2. [ 11 ]

Regulación

La proteína BLCAP se expresa en una amplia gama de tejidos, no solo en aquellos asociados con el sistema nervioso. Esto indica que la edición puede involucrar a la enzima ADAR 1. [ 9 ] Sin embargo, se ha demostrado que ADAR1 y ADAR2 cooperan para editar el transcrito de BLCAP. El pre-ARNm de esta proteína se edita en muchos tejidos (corazón, vejiga, linfocitos, fibroblastos, células epiteliales y cerebro), pero la frecuencia de edición varía en diferentes tejidos. Hay una disminución general en el nivel de edición de BLCAP en astrocitomas , cáncer de vejiga y cáncer colorrectal en comparación con los tejidos normales relevantes. Se utilizaron células HEK 293t transfectadas con EGFP-ADAR1, EGFP-ADAR2 o células HEK293 no transfectadas para determinar qué enzima ADAR está involucrada en la edición en sitios específicos en la región 5'UTR y la región codificante. El nivel de edición en el sitio Y/C fue del 16%, mientras que en las células tumorales fue un promedio del 21% en el cerebro. Se ha demostrado que ADAR1 no edita los sitios en la región 5' UTR, pero ADAR2 edita los sitios 5b y 5c. Ambos editan Y/c y editan los sitios Q/R y K/R a niveles más altos que ADAR1. También se detectan bajos niveles de edición en vectores no transfectados. Estos resultados indican que ADAR1 y ADAR2 pueden editar todos los sitios, siendo ADAR2 más eficiente en la mayoría de ellos. [ 11 ]

Efectos

La edición en los sitios Q/R y K/R da como resultado la colocación de aminoácidos con carga positiva en el extremo amino terminal conservado de la proteína. Los tres posibles sitios de edición en la secuencia codificante pueden dar lugar a la traducción de hasta 8 isoformas proteicas diferentes. [ 11 ] Actualmente se desconocen los posibles cambios en la función proteica causados ​​por la edición.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000166619 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000067787 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Gromova I, Gromov P, Celis JE (febrero de 1999). "Identificación de ARNm expresados ​​diferencialmente verdaderos en un par de carcinomas de células transicionales de vejiga humana utilizando un procedimiento de visualización diferencial mejorado". Electrophoresis . 20 (2): 241– 8. doi : 10.1002/(SICI)1522-2683(19990201)20:2 < 241::AID - ELPS241 > 3.0.CO ; 2-A . PMID 10197429. S2CID 24089641 .  
  6. 1 2 "Entrez Gene: proteína BLCAP asociada al cáncer de vejiga" .
  7. ↑ Misono H, Togawa H, Yamamoto T, Soda K (septiembre de 1976). "Presencia de meso-alfa, épsilon-diaminopimelato deshidrogenasa en Bacillus sphaericus". Biochemical and Biophysical Research Communications . 72 (1): 89– 93. doi : 10.1016/0006-291x(76)90964-5 . PMID 10904 . 
  8. ↑ Su AI, Wiltshire T, Batalov S, Lapp H, Ching KA, Block D, Zhang J, Soden R, Hayakawa M, Kreiman G, Cooke MP, Walker JR, Hogenesch JB (abril de 2004). "Un atlas genético de los transcriptomas codificadores de proteínas del ratón y del ser humano" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (16): 6062– 7. Bibcode : 2004PNAS..101.6062S . doi : 10.1073/pnas.0400782101 . PMC 395923. PMID 15075390 .  
  9. 1 2 3 Riedmann EM, Schopoff S, Hartner JC, Jantsch MF (junio de 2008). "Especificidad de la edición de ARN mediada por ADAR en objetivos recientemente identificados" . RNA . 14 ( 6): 1110–8 . doi : 10.1261/rna.923308 . PMC 2390793. PMID 18430892 .  
  10. ↑ Clutterbuck DR, Leroy A, O'Connell MA, Semple CA (junio de 2005). "Un análisis bioinformático para nuevos sitios de edición de ARN de IA revela edición de recodificación en BC10" . Bioinformática . 21 (11): 2590–5 . doi : 10.1093/bioinformatics/bti411 . PMID 15797904 . 
  11. 1 2 3 4 5 6 Galeano F, Leroy A, Rossetti C, Gromova I, Gautier P, Keegan LP, Massimi L, Di Rocco C, O'Connell MA, Gallo A (julio de 2010). "Transcripción de BLCAP humana: nuevos eventos de edición en tejidos normales y cancerosos" . International Journal of Cancer . 127 (1): 127– 37. doi : 10.1002/ijc.25022 . PMC 2958456. PMID 19908260 .  
  12. ↑ Levanon EY, Hallegger M, Kinar Y, Shemesh R, Djinovic-Carugo K, Rechavi G, Jantsch MF, Eisenberg E (2005). "Objetivos humanos conservados evolutivamente de la edición de ARN de adenosina a inosina" . Nucleic Acids Research . 33 (4): 1162– 8. arXiv : q-bio/0502045 . Bibcode : 2005q.bio.....2045L . doi : 10.1093 / nar/gki239 . PMC 549564. PMID 15731336 .  

Lecturas adicionales

  • Yao J, Duan L, Fan M, Yuan J, Wu X (marzo de 2007). "La sobreexpresión de BLCAP induce la detención de la fase S y la apoptosis independientemente de p53 y NF-kappaB en el carcinoma de lengua humana : la sobreexpresión de BLCAP induce la detención de  la fase S y la apoptosis". Bioquímica molecular y celular . 297 ( 1–2 ): 81–92 . doi : 10.1007/s11010-006-9332-2 . PMID 17031575. S2CID 27635093 .  
  • Zuo Z, Zhao M, Liu J, Gao G, Wu X (2006). "Análisis funcional del gen de la proteína relacionada con el cáncer de vejiga: un posible gen supresor de tumores de cáncer de cuello uterino en el carcinoma cervical". Tumour Biology . 27 (4): 221– 6. doi : 10.1159/000093057 . PMID 16675915. S2CID 11650645 .  
  • Otsuki T, Ota T, Nishikawa T, Hayashi K, Suzuki Y, Yamamoto J, Wakamatsu A, Kimura K, Sakamoto K, Hatano N, Kawai Y, Ishii S, Saito K, Kojima S, Sugiyama T, Ono T, Okano K, Yoshikawa Y, Aotsuka S, Sasaki N, Hattori A, Okumura K, Nagai K, Sugano S, Isogai T (2007). "Secuencia de señal y trampa de palabras clave in silico para la selección de ADNc humanos de longitud completa que codifican proteínas de membrana o secreción de bibliotecas de ADNc con terminación oligo" . Investigación del ADN . 12 (2): 117– 26. doi : 10.1093/dnares/12.2.117 . PMID 16303743 . 
  • Kiran A, Baranov PV (julio de 2010). "DARNED: una base de datos de edición de ARN en humanos" . Bioinformatics . 26 (14): 1772–6 . doi : 10.1093/bioinformatics/btq285 . PMID 20547637 .