BTF3

El factor de transcripción básico 3 es una proteína eucariota que en humanos está codificada por el gen BTF3 . Es fundamental para el desarrollo de muchos organismos eucariotas, como humanos , plantas , hongos y protistas . Algunas de sus funciones incluyen la regulación de la expresión génica , el control de la proliferación celular , el mantenimiento de la homeostasis proteica y la modulación de la respuesta al estrés . El BTF3 puede producirse en formas transcripcionalmente activas e inactivas mediante el procesamiento alternativo del ARN . Esto le permite actuar en múltiples compartimentos celulares y vías de regulación. ^{[ 5 ]}

La conservación evolutiva de BTF3 demuestra la importancia de su participación en el control genético y la homeostasis celular. Con el tiempo, se ha reconocido su papel en la progresión y metástasis del cáncer . Esto incluye el cáncer gástrico , el cáncer colorrectal , el adenocarcinoma ductal pancreático y el carcinoma nasofaríngeo . ^{[ 5 ]}

Estudios más recientes han mejorado nuestra comprensión de BTF3 más allá de su designación original como factor de transcripción genérico. Los primeros estudios bioquímicos indicaron que BTF3 forma un complejo estable y funcional con la ARN polimerasa II, lo cual es necesario para la correcta unión al promotor y el inicio de la transcripción. ^{[ 6 ]} BTF3 es la subunidad β del Complejo Asociado al Polipéptido Naciente (NAC). Se une a los ribosomas en el túnel de salida del polipéptido naciente, previniendo interacciones prematuras y el plegamiento incorrecto de las proteínas. Esto establece a BTF3 como un regulador clave de la regulación cotraduccional de la calidad de las proteínas. ^{[ 7 ]}

BTF3 desempeña numerosas funciones importantes en las células eucariotas, como la transcripción , la traducción y la regulación del crecimiento celular . Su función biológica más fundamental se descubrió en 1987, cuando se demostró que BTF3 forma un complejo estable con la ARN polimerasa II y es esencial para la correcta iniciación de la transcripción. Esto significaba que facilitaba tanto la formación del complejo de preiniciación como el inicio de la elongación temprana. Este descubrimiento confirmó a BTF3 como un factor de transcripción universal fundamental y proporcionó la primera comprensión molecular de cómo BTF3 regula la expresión génica a nivel del promotor. ^{[ 8 ]}

Las investigaciones estructurales y bioquímicas realizadas demostraron que β-NAC forma un heterodímero estable con α-NAC y se asocia dinámicamente con los ribosomas en traducción para regular la maduración de las proteínas. De esta manera, BTF3 conecta la regulación transcripcional con el control de calidad traslacional. Esto opera tanto en las vías de expresión génica como en las posteriores. Esto significa que BTF3 también desempeña un papel importante en la proliferación celular y la biología del cáncer.

BTF3 afecta la expresión de genes relacionados con el ciclo celular, como FOXM1 , Ki-67 , PCNA y P27 . Cuando se suprimió BTF3 en células de cáncer gástrico, se redujo la proliferación y se retrasaron las fases S y G2/M. También aumentó la apoptosis e inhibió la transición epitelio-mesenquimal (EMT). BTF3 incrementa la EMT y el potencial metastásico al aumentar las vías de señalización JAK2 o STAT3 . La presencia de FOXM1 elimina varios de estos problemas relacionados con el cáncer. Esto demuestra que BTF3 es un regulador clave de este factor de transcripción causante de cáncer. Apoya las funciones celulares normales y, a la vez, contribuye a los procesos patogénicos. ^{[ 7 ]}

Esto demuestra su importancia en la coordinación de la expresión génica con el desarrollo y la supervivencia celular. La relevancia de BTF3 tanto en procesos biológicos esenciales como en vías patológicas explica su presencia en células eucariotas. En definitiva, demuestra cómo las alteraciones en su expresión pueden provocar importantes consecuencias patológicas o del desarrollo.

Se ha demostrado que BTF3 interactúa con CSNK2B . ^{[ 13 ]}

Se ha demostrado que BTF3 interactúa con BMI1 . Más recientemente, se ha demostrado que mantiene la pluripotencia de las células madre del cáncer de próstata. ^{[ 14 ]}

BTF3 interactúa directamente con FOXM1 , lo que promueve la proliferación y la glucólisis en las células del carcinoma hepatocelular (HCC). ^{[ 15 ]}

BTF3 se une al promotor de PDCD2L y estimula la transcripción en el carcinoma hepatocelular. BTF3 se une al promotor proximal de PDCD2L e incrementa la transcripción, lo que vincula a BTF3 con un importante mecanismo regulador de la proliferación y la apoptosis en el cáncer de hígado. ^{[ 16 ]}

BTF3 interactúa funcionalmente con la señalización asociada a p53 a través de PDCD2L. Al aumentar PDCD2L, BTF3 suprime indirectamente la actividad de la vía de p53, disminuyendo los niveles de p53, p21 y Bax, a la vez que aumenta Bcl-2. Esto sitúa a BTF3 en una posición importante en el equilibrio entre supervivencia y muerte. ^{[ 16 ]}

BTF3 controla la vía de señalización JAK2/STAT3, que controla la migración celular, la invasión y la EMT. La pérdida de BTF3 reduce la fosforilación de JAK2 y STAT3, pero la estimulación con IL-6 restaura la actividad de la vía y rescata los marcadores de EMT, lo que demuestra que BTF3 mantiene los comportamientos metastásicos impulsados ​​por STAT3. ^{[ 17 ]}

• BTF3 regula importantes reguladores del ciclo celular a través de la vía FOXM1. ^{[ 17 ]} En el cáncer gástrico, BTF3 regula la expresión del gen FOXM1, que a su vez regula Ki-67, PCNA y p27. La pérdida de BTF3 provoca retraso en el crecimiento y muerte celular, pero la producción de FOXM1 rescata estas deficiencias. ^{[ 16 ]}
• Regulación de PDCD2L y la vía p53 ^{[ 16 ]} BTF3 aumenta PDCD2L, lo que inhibe el eje p53. Cuando se suprimen BTF3 o PDCD2L, aumentan p53, p21 y Bax, mientras que disminuye Bcl-2. Esto restablece la señalización proapoptótica. Esto identifica a BTF3 como un regulador clave de las vías de estrés y supervivencia dependientes de p53. ^{[ 16 ]}
• BTF3 regula el eje de señalización JAK2/STAT3, que controla la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y el comportamiento metastásico. ^{[ 16 ]} Cuando se silencia BTF3, JAK2 y STAT3 se descomponen. Esto resulta en una disminución de la EMT y una migración deficiente. Sin embargo, la estimulación con IL-6 puede restaurar la activación de STAT3, lo que demuestra que BTF3 modula los estados de EMT a través de vías de señalización sensibles a las citoquinas.
• BTF3 regula los estados transcripcionales relacionados con la EMT. ^{[ 16 ]}
• En el carcinoma hepatocelular, BTF3 promueve transcripcionalmente PDCD2L, que influye en la señalización de p53. ^{[ 16 ]}
• BTF3 aumenta la iniciación de la transcripción al participar en la maquinaria general de TFII.
• Coordinación de la transcripción y la traducción: BTF3 regula tanto la transcripción a nivel del promotor como la maduración de las proteínas asociadas al ribosoma, lo que ayuda a integrar la expresión génica ascendente con la proteostasis descendente. ^{[ 6 ]}
• Regulación de la apoptosis y las transiciones del ciclo celular: BTF3 regula las transiciones a través de las fases S y G2/M en células cancerosas actuando sobre PDCD2L, FOXM1 y la vía de señalización de p53. También afecta la expresión de marcadores de proliferación y define umbrales apoptóticos. ^{[ 16 ] [ 17 ]}
• Regulación de la invasión y migración ^{[ 16 ]} La reducción de BTF3 disminuye la amenaza invasiva y migratoria al modificar los resultados transcripcionales relacionados con EMT, como el aumento de E-cadherina y la disminución de N-cadherina y ZEB2.

• Human BTF3 genome location and BTF3 gene details page in the UCSC Genome Browser.
• PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Human Transcription factor BTF3