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célula B

Las células B , también conocidas como linfocitos B , son un tipo de linfocito . [ 1 ] Funcionan en el componente de inmunidad humoral del sistema inmunitario adaptativo . [ 1 ]...

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Las células B , también conocidas como linfocitos B , son un tipo de linfocito . [ 1 ] Funcionan en el componente de inmunidad humoral del sistema inmunitario adaptativo . [ 1 ] Las células B producen moléculas de anticuerpos que pueden ser secretadas o insertadas en la membrana plasmática donde sirven como parte de los receptores de células B. [ 2 ] Cuando una célula B virgen o de memoria es activada por un antígeno, prolifera y se diferencia en una célula efectora secretora de anticuerpos, conocida como plasmablasto o célula plasmática. [ 2 ] Además, las células B presentan antígenos (también se clasifican como células presentadoras de antígenos profesionales, APC ) y secretan citocinas . [ 1 ] En los mamíferos , las células B maduran en la médula ósea , que se encuentra en el núcleo de la mayoría de los huesos . [ 3 ] En las aves , las células B maduran en la bolsa de Fabricio , un órgano linfoide donde fueron descubiertas por primera vez por Timothy Chang y Bruce Glick , [ 4 ] razón por la cual la B significa bolsa y no médula ósea , como se cree comúnmente.

Las células B, a diferencia de las otras dos clases de linfocitos, las células T y las células asesinas naturales , expresan receptores de células B (BCR) en su membrana celular . [ 1 ] Los BCR permiten que la célula B se una a un antígeno extraño , contra el cual iniciará una respuesta de anticuerpos. [ 1 ] Los receptores de células B son extremadamente específicos, y todos los BCR de una célula B reconocen el mismo epítopo . [ 5 ]

Desarrollo

Desarrollo temprano de las células B: desde la célula madre hasta la célula B inmadura.
Desarrollo de células B transicionales : desde células B inmaduras hasta células B de la zona marginal (MZ) o células B maduras (FO).

Las células B se desarrollan a partir de células madre hematopoyéticas (CMH) que se originan en la médula ósea . [ 6 ] [ 7 ] Las CMH primero se diferencian en células progenitoras multipotentes (MPP), luego en células progenitoras linfoides comunes (CLP). [ 7 ] A partir de aquí, su desarrollo en células B ocurre en varias etapas (mostradas en la imagen de la derecha), cada una marcada por diversos patrones de expresión génica y disposiciones de los loci de los genes de las cadenas H y L de inmunoglobulina , esto último debido a que las células B experimentan recombinación V(D)J a medida que se desarrollan. [ 8 ]

Las células B experimentan dos tipos de selección durante su desarrollo en la médula ósea para asegurar un desarrollo adecuado, ambos involucrando receptores de células B (BCR) en la superficie celular. La selección positiva ocurre a través de la señalización independiente del antígeno que involucra tanto al pre-BCR como al BCR. [ 9 ] [ 10 ] Si estos receptores no se unen a su ligando , las células B no reciben las señales adecuadas y dejan de desarrollarse. [ 9 ] [ 10 ] La selección negativa ocurre a través de la unión del autoantígeno con el BCR; si el BCR puede unirse fuertemente al autoantígeno, entonces la célula B experimenta uno de cuatro destinos: deleción clonal , edición del receptor , anergia o ignorancia (la célula B ignora la señal y continúa el desarrollo). [ 10 ] Este proceso de selección negativa conduce a un estado de tolerancia central , en el que las células B maduras no se unen a los autoantígenos presentes en la médula ósea. [ 8 ]

Para completar su desarrollo, las células B inmaduras migran desde la médula ósea al bazo como células B transicionales , pasando por dos etapas transicionales: T1 y T2. [ 11 ] Durante su migración al bazo y después de su entrada en él, se consideran células B T1. [ 12 ] Dentro del bazo, las células B T1 se diferencian en células B T2. [ 12 ] Las células B T2 se diferencian en células B foliculares (FO) o células B de la zona marginal (MZ) dependiendo de las señales recibidas a través del BCR y otros receptores. [ 13 ] Una vez diferenciadas, se consideran células B maduras o células B vírgenes. [ 12 ]

Activación

Activación de las células B: desde células B inmaduras hasta células plasmáticas o células B de memoria.
Función básica de las células B: se unen a un antígeno, reciben ayuda de una célula T auxiliar específica y se diferencian en una célula plasmática que secreta gran cantidad de anticuerpos.

La activación de las células B ocurre en los órganos linfoides secundarios (OLS), como el bazo y los ganglios linfáticos . [ 1 ] Después de que las células B maduran en la médula ósea, migran a través de la sangre hacia los OLS, que reciben un suministro constante de antígeno a través de la linfa circulante . [ 14 ] En el OLS, la activación de la célula B comienza cuando la célula B se une a un antígeno a través de su BCR. [ 15 ] Aunque los eventos que tienen lugar inmediatamente después de la activación aún no se han determinado por completo, se cree que las células B se activan de acuerdo con el modelo de segregación cinética [ 16 ] , determinado inicialmente en los linfocitos T. Este modelo indica que antes de la estimulación antigénica, los receptores se difunden a través de la membrana entrando en contacto con Lck y CD45 con igual frecuencia, lo que produce un equilibrio neto de fosforilación y no fosforilación. Es solo cuando la célula entra en contacto con una célula presentadora de antígeno que el CD45, de mayor tamaño, se desplaza debido a la corta distancia entre las dos membranas. Esto permite la fosforilación neta del BCR y el inicio de la vía de transducción de señales . De los tres subconjuntos de células B, las células B FO experimentan preferentemente activación dependiente de células T, mientras que las células B MZ y las células B1 experimentan preferentemente activación independiente de células T. [ 17 ]

La activación de las células B se ve potenciada por la actividad de CD21 , un receptor de superficie que forma un complejo con las proteínas de superficie CD19 y CD81 (las tres se conocen colectivamente como el complejo correceptor de células B). [ 18 ] Cuando un BCR se une a un antígeno marcado con un fragmento de la proteína del complemento C3, CD21 se une al fragmento C3, se une al BCR unido y las señales se transducen a través de CD19 y CD81 para disminuir el umbral de activación de la célula. [ 19 ]

Activación dependiente de células T

Los antígenos que activan las células B con la ayuda de las células T se conocen como antígenos dependientes de células T (TD) e incluyen proteínas extrañas. [ 1 ] Se denominan así porque no pueden inducir una respuesta humoral en organismos que carecen de células T. [ 1 ] Las respuestas de las células B a estos antígenos tardan varios días, aunque los anticuerpos generados tienen mayor afinidad y son más versátiles funcionalmente que los generados por activación independiente de células T. [ 1 ]

Una vez que un BCR se une a un antígeno TD, el antígeno es captado por la célula B a través de endocitosis mediada por receptor , degradado y presentado a las células T como fragmentos peptídicos en complejo con moléculas MHC-II en la membrana celular. [ 20 ] Las células T helper (T H ) , típicamente las células T helper foliculares (T FH ), reconocen y se unen a estos complejos MHC-II-péptido a través de su receptor de células T (TCR ) . [ 21 ] Después de la unión TCR-MHC-II-péptido, las células T expresan la proteína de superficie CD40L , así como citocinas como IL-4 e IL-21 . [ 21 ] CD40L actúa como un factor coestimulador necesario para la activación de las células B al unirse al receptor de superficie de la célula B CD40 , lo que promueve la proliferación de células B , el cambio de clase de inmunoglobulina y la hipermutación somática , además de mantener el crecimiento y la diferenciación de las células T. [ 1 ] Las citocinas derivadas de células T, unidas a los receptores de citocinas de células B , también promueven la proliferación de células B, el cambio de clase de inmunoglobulina y la hipermutación somática, además de guiar la diferenciación. [ 21 ] Después de que las células B reciben estas señales, se consideran activadas. [ 21 ]

Activación de células B dependiente de células T

Una vez activadas, las células B participan en un proceso de diferenciación en dos etapas que produce plasmablastos de corta duración para protección inmediata y células plasmáticas de larga duración y células B de memoria para protección persistente. [ 17 ] La primera etapa, conocida como respuesta extrafolicular, ocurre fuera de los folículos linfoides pero aún en el SLO. [ 17 ] Durante esta etapa, las células B activadas proliferan, pueden experimentar un cambio de clase de inmunoglobulina y diferenciarse en plasmablastos que producen anticuerpos tempranos y débiles, principalmente de clase IgM. [ 22 ]

Histología de un folículo linfoide normal , con el centro germinal en el medio.

El segundo paso consiste en que las células B activadas ingresan a un folículo linfoide y forman un centro germinal (CG) , que es un microambiente especializado donde las células B experimentan una proliferación extensa, cambio de clase de inmunoglobulina y maduración de afinidad dirigida por hipermutación somática. [ 23 ] Estos procesos son facilitados por las células T FH y las células dendríticas foliculares dentro del CG y generan tanto células B de memoria de alta afinidad como células plasmáticas de larga vida. [ 17 ] [ 24 ] Las células plasmáticas resultantes secretan grandes cantidades de anticuerpos y permanecen dentro del SLO o, de manera más preferencial, migran a la médula ósea. [ 23 ]

Activación independiente de células T

Los antígenos que activan las células B sin la ayuda de las células T se conocen como antígenos independientes de células T (TI) [ 1 ] e incluyen polisacáridos extraños y ADN CpG no metilado. [ 17 ] Se denominan así porque son capaces de inducir una respuesta humoral en organismos que carecen de células T. [ 1 ] La respuesta de las células B a estos antígenos es rápida, aunque los anticuerpos generados tienden a tener menor afinidad y son menos versátiles funcionalmente que los generados por la activación dependiente de células T. [ 1 ]

Al igual que con los antígenos TD, las células B activadas por antígenos TI necesitan señales adicionales para completar la activación, pero en lugar de recibirlas de las células T, estas son proporcionadas por el reconocimiento y la unión de un componente microbiano común a los receptores tipo Toll (TLR) o por la reticulación extensa de los BCR a epítopos repetidos en una célula bacteriana. [ 1 ] Las células B activadas por antígenos TI proliferan fuera de los folículos linfoides pero aún en los SLO (no se forman GC), posiblemente experimentan un cambio de clase de inmunoglobulina y se diferencian en plasmablastos de vida corta que producen anticuerpos tempranos y débiles, principalmente de clase IgM, pero también algunas poblaciones de células plasmáticas de vida larga. [ 25 ]

Activación de las células B de memoria

La activación de las células B de memoria comienza con la detección y unión de su antígeno diana, que es compartido por su célula B parental. [ 26 ] Algunas células B de memoria pueden activarse sin ayuda de células T, como ciertas células B de memoria específicas de virus, pero otras necesitan ayuda de células T. [ 27 ] Tras la unión del antígeno, la célula B de memoria capta el antígeno mediante endocitosis mediada por receptores, lo degrada y lo presenta a las células T como fragmentos peptídicos en complejo con moléculas MHC-II en la membrana celular. [ 26 ] Las células T cooperadoras de memoria (T H ), típicamente células T cooperadoras foliculares de memoria (T FH ), que se derivaron de células T activadas con el mismo antígeno reconocen y se unen a estos complejos MHC-II-péptido a través de su TCR. [ 26 ] Tras la unión del péptido TCR-MHC-II y la transmisión de otras señales desde la célula T FH de memoria , la célula B de memoria se activa y se diferencia en plasmablastos y células plasmáticas mediante una respuesta extrafolicular o entra en una reacción del centro germinal donde genera células plasmáticas y más células B de memoria. [ 26 ] [ 27 ] No está claro si las células B de memoria experimentan una maduración de afinidad adicional dentro de estos GC secundarios. [ 26 ] La activación in vitro de las células B de memoria se puede lograr mediante la estimulación con varios activadores, como el mitógeno de pokeweed o anticuerpos monoclonales anti- CD40 ; sin embargo, un estudio encontró que una combinación de R-848 e IL-2 humana recombinante era el activador más eficiente. [ 28 ]

tipos de células B

Plasmablasto, tinción de Wright .
Plasmablast
Célula secretora de anticuerpos, de corta duración y en proliferación, que surge de la diferenciación de las células B. [ 1 ] Los plasmablastos se generan al inicio de una infección y sus anticuerpos tienden a tener una afinidad más débil hacia su antígeno diana en comparación con las células plasmáticas. [ 17 ] Los plasmablastos pueden resultar de la activación de las células B independiente de las células T o de la respuesta extrafolicular derivada de la activación de las células B dependiente de las células T. [ 1 ]
Célula plasmática
Una célula secretora de anticuerpos, de larga vida y no proliferativa, que surge de la diferenciación de las células B. [ 1 ] Existe evidencia de que las células B primero se diferencian en una célula similar a un plasmablasto y luego en una célula plasmática. [ 17 ] Las células plasmáticas se generan más tarde en una infección y, en comparación con los plasmablastos, tienen anticuerpos con mayor afinidad hacia su antígeno diana debido a la maduración de la afinidad en el centro germinal (CG) y producen más anticuerpos. [ 17 ] Las células plasmáticas suelen ser el resultado de la reacción del centro germinal por la activación de las células B dependiente de células T, aunque también pueden ser el resultado de la activación de las células B independiente de células T. [ 25 ]
célula linfoplasmocitoide
Una célula con una mezcla de características morfológicas de linfocito B y célula plasmática que se cree que está estrechamente relacionada con las células plasmáticas o es un subtipo de estas. Este tipo celular se encuentra en discrasias de células plasmáticas premalignas y malignas asociadas con la secreción de proteínas monoclonales IgM ; estas discrasias incluyen la gammapatía monoclonal IgM de significado incierto y la macroglobulinemia de Waldenström . [ 29 ]
Célula B de memoria
Célula B latente que surge de la diferenciación de células B. [ 1 ] Su función es circular por el cuerpo e iniciar una respuesta de anticuerpos más fuerte y rápida (conocida como respuesta de anticuerpos secundaria anamnésica) si detectan el antígeno que activó su célula B progenitora (las células B de memoria y sus células B progenitoras comparten el mismo BCR, por lo que detectan el mismo antígeno). [ 27 ] Las células B de memoria pueden generarse a partir de la activación dependiente de células T a través de la respuesta extrafolicular y la reacción del centro germinal, así como a partir de la activación independiente de células T de las células B1. [ 27 ]
Célula B-2
Células B FO y células B MZ. [ 30 ]
Célula B folicular (FO) (también conocida como célula B-2)
El tipo más común de célula B y, cuando no circula por la sangre, se encuentra principalmente en los folículos linfoides de los órganos linfoides secundarios (OLS). [ 17 ] Son responsables de generar la mayoría de los anticuerpos de alta afinidad durante una infección. [ 1 ]
Célula B de la zona marginal (ZM)
Se encuentran principalmente en la zona marginal del bazo y sirven como primera línea de defensa contra patógenos transmitidos por la sangre, ya que la zona marginal recibe grandes cantidades de sangre de la circulación general. [ 31 ] Pueden experimentar activación tanto independiente como dependiente de células T, pero preferentemente experimentan activación independiente de células T. [ 17 ]
Célula B-1
Surge de una vía de desarrollo distinta a la de las células B FO y MZ. [ 30 ] En ratones, pueblan predominantemente la cavidad peritoneal y la cavidad pleural , generan anticuerpos naturales (anticuerpos producidos sin infección), defienden contra patógenos de las mucosas y exhiben principalmente activación independiente de células T. [ 30 ] No se ha descubierto un homólogo verdadero de las células B-1 de ratón en humanos, aunque se han descrito varias poblaciones celulares similares a las células B-1. [ 30 ]
Célula reguladora B (Breg)
Un tipo de célula B inmunosupresora que detiene la expansión de linfocitos proinflamatorios patógenos mediante la secreción de IL-10, IL-35 y TGF-β. [ 32 ] Además, promueve la generación de células T reguladoras (Treg) al interactuar directamente con las células T para sesgar su diferenciación hacia Treg. [ 32 ] No se ha descrito una identidad común de célula Breg y se han encontrado muchos subconjuntos de células Breg que comparten funciones reguladoras tanto en ratones como en humanos. [ 32 ] Actualmente se desconoce si los subconjuntos de células Breg están vinculados al desarrollo y cómo ocurre exactamente la diferenciación en una célula Breg. [ 32 ] Hay evidencia que muestra que casi todos los tipos de células B pueden diferenciarse en una célula Breg a través de mecanismos que involucran señales inflamatorias y el reconocimiento del BCR. [ 32 ]

Las enfermedades autoinmunes pueden ser consecuencia del reconocimiento anormal de autoantígenos por parte de las células B, seguido de la producción de autoanticuerpos. [ 33 ] Las enfermedades autoinmunes cuya actividad se correlaciona con la actividad de las células B incluyen la esclerodermia , la esclerosis múltiple , el lupus eritematoso sistémico , la diabetes tipo 1 , el síndrome del intestino irritable postinfeccioso y la artritis reumatoide . [ 33 ]

La transformación maligna de las células B y sus precursores puede causar una gran variedad de cánceres , incluyendo leucemia linfocítica crónica (LLC) , leucemia linfoblástica aguda (LLA) , leucemia de células pilosas , linfoma folicular , linfoma no Hodgkin , linfoma de Hodgkin y neoplasias malignas de células plasmáticas como mieloma múltiple , macroglobulinemia de Waldenström y ciertas formas de amiloidosis . [ 34 ] [ 35 ]

Las células B anormales pueden ser relativamente grandes, y algunas enfermedades incluyen esta característica en sus nombres, como los linfomas difusos de células B grandes (LDCBG) y el linfoma intravascular de células B grandes .

Los pacientes con alinfocitosis de células B tienen predisposición a las infecciones. [ 36 ]

Epigenética

Un estudio que investigó el metiloma de las células B a lo largo de su ciclo de diferenciación, utilizando la secuenciación de bisulfito del genoma completo (WGBS), mostró que existe hipometilación desde las etapas más tempranas hasta las más diferenciadas. La mayor diferencia de metilación se observa entre las etapas de las células B del centro germinal y las células B de memoria. Además, este estudio mostró que existe una similitud entre los tumores de células B y las células B de larga vida en sus firmas de metilación del ADN . [ 37 ]

Véase también

Referencias

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