Bcl-2

El cáncer puede considerarse una alteración del equilibrio homeostático entre el crecimiento y la muerte celular. La sobreexpresión de genes antiapoptóticos y la subexpresión de genes proapoptóticos pueden provocar la falta de muerte celular característica del cáncer. Un ejemplo se observa en los linfomas . La sobreexpresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2 en los linfocitos por sí sola no causa cáncer. Sin embargo, la sobreexpresión simultánea de Bcl-2 y el protooncogén myc puede producir neoplasias malignas agresivas de células B, incluido el linfoma. ^{[ 15 ]} En el linfoma folicular , se produce comúnmente una translocación cromosómica entre los cromosomas decimocuarto y decimoctavo (t(14;18)), que sitúa el gen Bcl-2 del cromosoma 18 junto al locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14. Este gen de fusión se desregula, lo que conduce a la transcripción de niveles excesivamente altos de Bcl-2. ^{[ 16 ]} Esto disminuye la propensión de estas células a la apoptosis. La expresión de Bcl-2 es frecuente en el cáncer de pulmón de células pequeñas , representando el 76% de los casos en un estudio. ^{[ 17 ]}

La apoptosis desempeña un papel activo en la regulación del sistema inmunitario. Cuando es funcional, puede causar falta de respuesta inmunitaria a los autoantígenos a través de la tolerancia central y periférica. En el caso de una apoptosis defectuosa, puede contribuir a aspectos etiológicos de enfermedades autoinmunes. ^{[ 18 ]} La diabetes tipo 1, una enfermedad autoinmune , puede ser causada por una apoptosis defectuosa, lo que conduce a una muerte celular inducida por apoptosis (AICD) aberrante de las células T y a una tolerancia periférica defectuosa. Debido a que las células dendríticas son las células presentadoras de antígenos más importantes del sistema inmunitario , su actividad debe estar estrictamente regulada por mecanismos como la apoptosis. Los investigadores han descubierto que los ratones con células dendríticas Bim -/-, incapaces de inducir una apoptosis eficaz, presentan enfermedades autoinmunes con mayor frecuencia que aquellos con células dendríticas normales. ^{[ 18 ]} Otros estudios han demostrado que la vida útil de las células dendríticas puede estar parcialmente controlada por un temporizador dependiente de la proteína antiapoptótica Bcl-2. ^{[ 18 ]}

La apoptosis desempeña un papel importante en la regulación de diversas enfermedades. Por ejemplo, la esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico en el que una proporción anormal de factores proapoptóticos y antiapoptóticos puede contribuir a la patogénesis. ^{[ 19 ]} Algunas evidencias sugieren que esto puede ser consecuencia de una expresión anormal de Bcl-2 y una mayor expresión de caspasa-3 . ^{[ 19 ]}

Genta Incorporated desarrolló el oblimersen (G3139), un fármaco oligonucleotídico antisentido , para actuar sobre la proteína Bcl-2. Una cadena de ADN o ARN antisentido no codifica y es complementaria a la cadena codificante (que sirve de molde para la producción de ARN o proteína, respectivamente). Este fármaco consiste en una secuencia corta de ADN modificado que se hibrida con el ARNm y lo inactiva, impidiendo así la formación de la proteína .

La proliferación de células de linfoma humano (con translocación t(14;18)) podría inhibirse mediante un oligonucleótido antisentido dirigido a la región del codón de inicio del ARNm de Bcl-2 . Los estudios in vitro permitieron identificar Genasense, que es complementario a los primeros 6 codones del ARNm de Bcl-2. ^{[ 21 ]}

Estos mostraron resultados exitosos en ensayos de fase I/II para linfoma. En 2004 se inició un ensayo de fase III a gran escala. ^{[ 22 ]} En 2016, el fármaco no había sido aprobado y su desarrollador había cesado sus actividades. ^{[ 23 ]}

A mediados de la década de 2000, Abbott Laboratories desarrolló un nuevo inhibidor de Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-w, conocido como ABT-737 . Este compuesto forma parte de un grupo de inhibidores de moléculas pequeñas (SMI) miméticos de BH3 que actúan sobre estas proteínas de la familia Bcl-2, pero no sobre A1 ni Mcl-1 . ABT-737 es superior a los inhibidores de BCL-2 anteriores debido a su mayor afinidad por Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-w. Estudios in vitro demostraron que las células primarias de pacientes con neoplasias malignas de células B son sensibles a ABT-737. ^{[ 24 ]}

En modelos animales, mejora la supervivencia, provoca la regresión tumoral y cura un alto porcentaje de ratones. ^{[ 25 ]} En estudios preclínicos que utilizan xenoinjertos de pacientes , ABT-737 mostró eficacia para el tratamiento del linfoma y otros cánceres de la sangre. ^{[ 26 ]} Debido a sus propiedades farmacológicas desfavorables, ABT-737 no es apropiado para ensayos clínicos, mientras que su derivado biodisponible por vía oral, navitoclax (ABT-263), tiene una actividad similar en líneas celulares de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) y ha entrado en ensayos clínicos. ^{[ 27 ]} Si bien las respuestas clínicas con navitoclax fueron prometedoras, se observó trombocitopenia limitante de la dosis mecanicista en pacientes bajo tratamiento debido a la inhibición de Bcl-xL en las plaquetas . ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}

Debido a la trombocitopenia limitante de la dosis de navitoclax como resultado de la inhibición de Bcl-xL, Abbvie desarrolló con éxito el inhibidor altamente selectivo venetoclax (ABT-199), que inhibe Bcl-2, pero no Bcl-xL ni Bcl-w. ^{[ 31 ]} Los ensayos clínicos estudiaron los efectos de venetoclax, un fármaco mimético de BH3 diseñado para bloquear la función de la proteína Bcl-2, en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC). ^{[ 32 ] [ 33 ]} Se han reportado buenas respuestas y ya no se observó trombocitopenia. ^{[ 33 ] [ 34 ]} Un ensayo de fase 3 comenzó en diciembre de 2015. ^{[ 35 ]} Fue aprobado por la FDA de EE. UU. en abril de 2016 como tratamiento de segunda línea para la LLC asociada con la deleción 17-p. ^{[ 36 ]} Esta fue la primera aprobación de la FDA de un inhibidor de BCL-2. ^{[ 36 ]} En junio de 2018, la FDA amplió la aprobación para cualquier persona con LLC o linfoma linfocítico pequeño, con o sin deleción 17p, todavía como tratamiento de segunda línea. ^{[ 37 ]}

Se ha observado resistencia al venetoclax con la mutación G101V en BCL-2 en pacientes con recaída. ^{[ 38 ]} Sonrotoclax muestra una mayor inhibición del crecimiento tumoral en modelos de tumores hematológicos que venetoclax e inhibe las variantes de BCL-2 resistentes a venetoclax. Sonrotoclax se encuentra en investigación clínica como monoterapia y en combinación con otros agentes anticancerígenos. ^{[ 39 ]}

Lisaftoclax está siendo desarrollado por Ascentage Pharma.

Lonitoclax está siendo desarrollado por Lomond Therapeutics.