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sobredosis de benzodiazepinas

La sobredosis de benzodiazepinas ( BZD OD ) se define como la ingestión de un fármaco de la clase de las benzodiazepinas en cantidades superiores a las recomendadas o generalmen...

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La sobredosis de benzodiazepinas ( BZD OD ) se define como la ingestión de un fármaco de la clase de las benzodiazepinas en cantidades superiores a las recomendadas o generalmente utilizadas. Los síntomas más comunes de sobredosis incluyen depresión del sistema nervioso central (SNC), alteración del equilibrio, ataxia y dificultad para hablar. Los síntomas graves incluyen coma y depresión respiratoria . El tratamiento de soporte es fundamental para la sobredosis de benzodiazepinas. Existe un antídoto, el flumazenil , pero su uso es controvertido. [ 2 ]

Las muertes por sobredosis de benzodiazepinas como fármaco único ocurren con poca frecuencia, [ 3 ] particularmente después del ingreso hospitalario. [ 4 ] Sin embargo, las combinaciones de altas dosis de benzodiazepinas con alcohol , barbitúricos , opioides o antidepresivos tricíclicos son particularmente peligrosas y pueden provocar complicaciones graves como coma o muerte. En 2013, las benzodiazepinas estuvieron involucradas en el 31% de las 22.767 muertes estimadas por sobredosis de medicamentos recetados en los Estados Unidos. [ 5 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió posteriormente una advertencia de recuadro negro sobre el uso simultáneo de benzodiazepinas y opioides. [ 6 ] Las benzodiazepinas son una de las clases de fármacos más recetadas, [ 7 ] y se utilizan comúnmente en casos de autointoxicación. [ 8 ] [ 9 ] En más de 10 años en el Reino Unido, se han atribuido 1512 intoxicaciones mortales a benzodiazepinas con o sin alcohol. [ 10 ] Se demostró que el temazepam es más tóxico que la mayoría de las benzodiazepinas. Un estudio australiano (1995) encontró que el oxazepam es menos tóxico y menos sedante , y el temazepam es más tóxico y más sedante, que la mayoría de las benzodiazepinas en caso de sobredosis. [ 11 ]

Signos y síntomas

Tras una sobredosis aguda de benzodiazepinas, la aparición de los síntomas suele ser rápida, desarrollándose la mayoría en las primeras 4 horas. [ 12 ] Los pacientes presentan inicialmente un deterioro leve a moderado de la función del sistema nervioso central . Los signos y síntomas iniciales incluyen intoxicación, somnolencia , diplopía , alteración del equilibrio, alteración de la función motora, amnesia anterógrada , ataxia y dificultad para hablar. La mayoría de los pacientes con sobredosis de benzodiazepinas puras generalmente solo presentan estos síntomas leves del SNC. [ 12 ] [ 13 ] También pueden ocurrir reacciones paradójicas como ansiedad , delirio , agresividad, alucinaciones y agresión tras una sobredosis de benzodiazepinas. [ 14 ] También se han reportado ocasionalmente síntomas gastrointestinales como náuseas y vómitos. [ 13 ]

Se han notificado casos de sobredosis grave y los síntomas que se presentan pueden incluir coma profundo prolongado o coma cíclico profundo, apnea , depresión respiratoria, hipoxemia , hipotermia , hipotensión , bradicardia , paro cardíaco y aspiración pulmonar , con la posibilidad de muerte. [ 4 ] [ 12 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Las consecuencias graves son raras tras una sobredosis de benzodiazepinas solas, pero la gravedad de la sobredosis aumenta significativamente si las benzodiazepinas se toman en sobredosis en combinación con otros medicamentos. [ 18 ] Puede producirse una toxicidad significativa tras el uso indebido de drogas recreativas junto con otros depresores del SNC como opioides o alcohol . [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] La duración de los síntomas tras una sobredosis suele ser de entre 12 y 36 horas en la mayoría de los casos. [ 13 ] La mayoría de las muertes relacionadas con drogas implican el uso indebido de heroína u otros opioides en combinación con benzodiazepinas u otros fármacos depresores del SNC. En la mayoría de los casos de sobredosis fatal, es probable que la falta de tolerancia a los opioides combinada con los efectos depresores de las benzodiazepinas sea la causa de la muerte. [ 23 ]

Los síntomas de una sobredosis , como somnolencia , agitación y ataxia, se presentan con mucha más frecuencia y gravedad en niños. En casos graves, también puede producirse hipotonía . [ 24 ]

Toxicidad

La línea superior representa el número de muertes por benzodiazepinas que también involucraron opioides en los EE. UU. La línea inferior representa las muertes por benzodiazepinas que no involucraron opioides. [ 1 ]

Las benzodiazepinas tienen un amplio índice terapéutico y, cuando se toman solas en sobredosis , rara vez causan complicaciones graves o muertes. [ 13 ] [ 25 ] En la mayoría de los casos, un paciente que inadvertidamente toma más de la dosis prescrita simplemente sentirá somnolencia y se dormirá durante unas horas. Las benzodiazepinas tomadas en sobredosis en combinación con alcohol , barbitúricos , opioides , antidepresivos tricíclicos o antipsicóticos sedantes , anticonvulsivos o antihistamínicos son particularmente peligrosas. [ 26 ] Además, las visitas a urgencias relacionadas con benzodiazepinas, en comparación con otros sedantes-hipnóticos, tienen muchas más probabilidades de hospitalización, traslado del paciente o muerte. [ 27 ] En el caso del alcohol y los barbitúricos, no solo tienen un efecto aditivo, sino que también aumentan la afinidad de unión de las benzodiazepinas al sitio de unión de las benzodiazepinas , lo que resulta en una potenciación muy significativa de los efectos depresores del SNC y respiratorios. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Además, los ancianos y aquellos con enfermedades crónicas son mucho más vulnerables a una sobredosis letal de benzodiazepinas. Las sobredosis fatales pueden ocurrir con dosis relativamente bajas en estos individuos. [ 13 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

Comparabilidad

Las distintas benzodiazepinas difieren en su toxicidad ya que producen distintos niveles de sedación en caso de sobredosis. Un estudio británico de 1993 sobre muertes ocurridas en la década de 1980 encontró que el flurazepam y el temazepam estaban más frecuentemente involucrados en muertes relacionadas con drogas, causando más muertes por millón de recetas que otras benzodiazepinas. El flurazepam, ahora raramente recetado en el Reino Unido y Australia, tenía el índice de toxicidad fatal más alto de cualquier benzodiazepina (15,0), seguido del temazepam (11,9), frente a las benzodiazepinas en general (5,9), tomado con o sin alcohol. [ 36 ] Un estudio australiano (1995) encontró que el oxazepam era menos tóxico y menos sedante, y el temazepam más tóxico y más sedante, que la mayoría de las benzodiazepinas en caso de sobredosis. [ 11 ] Un estudio australiano de admisiones por sobredosis entre 1987 y 2002 encontró que el alprazolam era más tóxico que el diazepam, el oxazepam, el clordiazepóxido y el clonazepam. También citaron una revisión de los Informes Anuales del Sistema Nacional de Recopilación de Datos de la Asociación Estadounidense de Centros de Control de Envenenamiento, que mostró que el alprazolam estuvo involucrado en 34 autointoxicaciones deliberadas fatales durante 10 años (1992-2001), en comparación con 30 autointoxicaciones deliberadas fatales que involucraron diazepam. [ 37 ] En un estudio de Nueva Zelanda (2003) de 200 muertes, la zopiclona , ​​un agonista del receptor de benzodiazepinas , tuvo un potencial de sobredosis similar, aunque menor en comparación con el temazepam , que es la benzodiazepina más tóxica. [ 38 ]

Fisiopatología

Las benzodiazepinas se unen a un receptor específico de benzodiazepinas, potenciando así el efecto del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) y causando depresión del SNC. En situaciones de sobredosis, este efecto farmacológico se prolonga, lo que conduce a una depresión del SNC más grave y potencialmente a coma [ 13 ] o paro cardíaco. [ 15 ] El coma relacionado con la sobredosis de benzodiazepinas puede caracterizarse por un patrón alfa con un tiempo de conducción somatosensorial central (TCSC) prolongado tras la estimulación del nervio mediano y una dispersión del N20. Los potenciales evocados auditivos del tronco encefálico muestran latencias interpico (LIP) retardadas I-III, III-V y IV. Por lo tanto, las sobredosis tóxicas de benzodiazepinas causan un TCSC y LIP prolongados. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

Diagnóstico

El diagnóstico de sobredosis de benzodiazepinas puede ser difícil, pero generalmente se basa en la presentación clínica del paciente junto con un historial de sobredosis. [ 13 ] [ 42 ] Obtener una prueba de laboratorio para las concentraciones sanguíneas de benzodiazepinas puede ser útil en pacientes que presentan depresión del SNC o coma de origen desconocido. Las técnicas disponibles para medir las concentraciones sanguíneas incluyen cromatografía de capa fina , cromatografía de gases con o sin espectrómetro de masas y radioinmunoanálisis . [ 13 ] Sin embargo, las concentraciones sanguíneas de benzodiazepinas no parecen estar relacionadas con ningún efecto toxicológico ni ser predictivas del resultado clínico. Por lo tanto, las concentraciones sanguíneas se utilizan principalmente para confirmar el diagnóstico en lugar de ser útiles para el manejo clínico del paciente. [ 13 ] [ 43 ]

Tratamiento

El flumazenil es un antagonista de los receptores de benzodiazepinas que puede revertir los efectos de estas, aunque su uso tras una sobredosis de benzodiazepinas es controvertido.

La observación médica y los cuidados de apoyo son la base del tratamiento de la sobredosis de benzodiazepinas. [ 16 ] Aunque las benzodiazepinas se absorben con carbón activado , [ 44 ] la descontaminación gástrica con carbón activado no es beneficiosa en la sobredosis de benzodiazepinas puras, ya que el riesgo de efectos adversos superaría cualquier beneficio potencial del procedimiento. Se recomienda solo si las benzodiazepinas se han tomado en combinación con otros fármacos que podrían beneficiarse de la descontaminación. [ 45 ] El lavado gástrico (bombeo gástrico) o la irrigación intestinal completa tampoco se recomiendan. [ 45 ] Es poco probable que mejorar la eliminación del fármaco con hemodiálisis , hemoperfusión o diuresis forzada sea beneficioso, ya que estos procedimientos tienen poco efecto sobre la eliminación de las benzodiazepinas debido a su gran volumen de distribución y liposolubilidad . [ 45 ] [ 46 ]

Medidas de apoyo

Las medidas de apoyo incluyen la observación de signos vitales , especialmente la Escala de Coma de Glasgow y la permeabilidad de la vía aérea. Puede ser necesario el acceso intravenoso con administración de líquidos y el mantenimiento de la vía aérea con intubación y ventilación artificial si se produce depresión respiratoria o aspiración pulmonar. [ 45 ] Se deben establecer medidas de apoyo antes de la administración de cualquier antagonista de las benzodiazepinas para proteger al paciente tanto de los efectos de la abstinencia como de las posibles complicaciones derivadas de la benzodiazepina. Se debe considerar la determinación de una posible sobredosis deliberada con el debido escrutinio y tomar precauciones para prevenir cualquier intento del paciente de causar más daño corporal. [ 11 ] [ 47 ] La hipotensión se corrige con reposición de líquidos , aunque pueden ser necesarias catecolaminas como la norepinefrina o la dopamina para aumentar la presión arterial . [ 13 ] La bradicardia se trata con atropina o una infusión de norepinefrina para aumentar el flujo sanguíneo coronario y la frecuencia cardíaca . [ 13 ]

Flumazenil

El flumazenil (Romazicon) es un antagonista competitivo del receptor de benzodiazepinas que puede usarse como antídoto para la sobredosis de benzodiazepinas. Sin embargo, su uso es controvertido ya que tiene numerosas contraindicaciones. [ 2 ] [ 48 ] Está contraindicado en pacientes que están tomando benzodiazepinas a largo plazo, aquellos que han ingerido una sustancia que disminuye el umbral convulsivo , o en pacientes que tienen taquicardia , complejo QRS ensanchado en el ECG , signos anticolinérgicos o antecedentes de convulsiones. [ 49 ] Debido a estas contraindicaciones y la posibilidad de que cause efectos adversos graves, incluyendo convulsiones, efectos cardíacos adversos y muerte, [ 50 ] [ 51 ] en la mayoría de los casos no hay indicación para el uso de flumazenil en el manejo de la sobredosis de benzodiazepinas ya que los riesgos en general superan cualquier beneficio potencial de la administración. [ 2 ] [ 45 ] Tampoco tiene ninguna función en el manejo de sobredosis desconocidas. [ 8 ] [ 48 ] Además, si se ha logrado una protección completa de las vías respiratorias, se espera un buen resultado y, por lo tanto, es poco probable que se requiera la administración de flumazenil. [ 52 ]

El flumazenil es muy eficaz para revertir la depresión del SNC asociada a las benzodiazepinas, pero es menos eficaz para revertir la depresión respiratoria . [ 48 ] Un estudio encontró que solo el 10% de la población de pacientes que presenta una sobredosis de benzodiazepinas son candidatos adecuados para el flumazenil. [ 48 ] En esta población selecta que no ha consumido previamente benzodiazepinas y sufre una sobredosis únicamente de benzodiazepinas, se puede considerar su uso. [ 53 ] Debido a su corta vida media , la duración de la acción del flumazenil suele ser inferior a 1 hora, y pueden ser necesarias múltiples dosis. [ 48 ] Cuando el flumazenil está indicado, los riesgos pueden reducirse o evitarse mediante una titulación lenta de la dosis. [ 47 ] Debido a los riesgos y sus numerosas contraindicaciones, el flumazenil solo debe administrarse tras consultar con un toxicólogo médico . [ 53 ] [ 54 ]

Epidemiología

En un estudio sueco de 2003, las benzodiazepinas estuvieron implicadas en el 39% de los suicidios por intoxicación con drogas en ancianos entre 1992 y 1996. El nitrazepam y el flunitrazepam representaron el 90% de los suicidios en los que se implicaron benzodiazepinas. En los casos en que las benzodiazepinas contribuyeron a la muerte, pero no fueron la única causa, el ahogamiento, generalmente en la bañera, fue un método común. Las benzodiazepinas fueron la clase de fármacos predominante en los suicidios en esta revisión de certificados de defunción suecos . En el 72% de los casos, las benzodiazepinas fueron el único fármaco consumido. Por lo tanto, muchas de las muertes asociadas con sobredosis de benzodiazepinas pueden no ser un resultado directo de los efectos tóxicos, sino que se deben a su combinación con otros fármacos o a su uso como herramienta para suicidarse mediante un método diferente, por ejemplo, el ahogamiento. [ 55 ]

En un estudio retrospectivo sueco de muertes de 1987, se encontraron benzodiazepinas en 159 de 1587 casos de autopsia. En 44 de estos casos, la causa de muerte fue natural o indeterminada. Las 115 muertes restantes se debieron a accidentes (N = 16), suicidio (N = 60), drogadicción (N = 29) o alcoholismo (N = 10). En una comparación entre suicidios y muertes naturales, las concentraciones de flunitrazepam y nitrazepam (medicamentos para dormir) fueron significativamente mayores entre los suicidios. En cuatro casos, las benzodiazepinas fueron la única causa de muerte. [ 56 ]

En Australia, un estudio de 16 muertes asociadas con concentraciones tóxicas de benzodiazepinas durante el período de 5 años previo a julio de 1994 encontró una enfermedad natural preexistente como característica de 11 casos; 14 casos fueron suicidios. Se excluyeron los casos en los que otras drogas, incluido el etanol, habían contribuido a la muerte. En los cinco casos restantes, la muerte fue causada únicamente por benzodiazepinas. Nitrazepam y temazepam fueron las drogas más prevalentes detectadas, seguidas de oxazepam y flunitrazepam. [ 57 ] Una revisión de intoxicaciones autoinfligidas de 12 meses 1976 - 1977 en Auckland , Nueva Zelanda , encontró que las benzodiazepinas estaban implicadas en el 40% de los casos. [ 58 ] Un estudio británico de 1993 encontró que flurazepam y temazepam tenían el mayor número de muertes por millón de recetas entre los medicamentos comúnmente recetados en la década de 1980. El flurazepam, que ahora se prescribe con poca frecuencia en el Reino Unido y Australia, tuvo el índice de toxicidad mortal más alto de todas las benzodiazepinas (15,0), seguido del temazepam (11,9), frente a 5,9 para las benzodiazepinas en general, tomadas con o sin alcohol. [ 36 ]

Las muertes por sobredosis de etizolam están aumentando ; por ejemplo, el informe de los Registros Nacionales de Escocia sobre muertes relacionadas con las drogas involucró 548 muertes por etizolam de venta ilegal en 2018, casi el doble que en 2017 (299) y solo seis años después de la primera muerte registrada (en 2012). Las 548 muertes representaron el 45 % de todas las muertes relacionadas con las drogas en Escocia en 2018. [ 59 ]

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