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Articulo de referencia

tricloruro de benzoato

Phenyl chloroform α,α,α-Trichlorotoluene PhCCl3"},"Section1":{"wt":"{{Chembox Identifiers\n| Abbreviations = \n| CASNo_Ref = {{cascite|correct|CAS}}\n| CASNo = 98-07-7\n| EINECS...

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El tricloruro de benzotolueno ( BTC ), también conocido como α,α,α-triclorotolueno , fenilcloroformo o (triclorometil)benceno , es un compuesto orgánico con la fórmula C₆H₅CCl₃ . El tricloruro de benzotolueno es un hidrocarburo clorado inestable, incoloro o ligeramente amarillento, viscoso y con un olor penetrante. Se utiliza ampliamente como intermediario químico para productos de diversas clases, como colorantes y agentes antimicrobianos . [ 1 ]

Estructura y reactividad

El tricloruro de benzoilo es un líquido transparente a amarillento, poco soluble en agua y con un olor penetrante. Se hidroliza rápidamente a ácido benzoico y ácido clorhídrico con una vida media de aproximadamente 2,4 minutos, lo que hace que el compuesto sea inestable en presencia de agua. [ 2 ] En otras reacciones químicas, el tricloruro de benzoilo reacciona en el carbono α clorado , por ejemplo, en reacciones de sustitución. Se utiliza como intermedio en la síntesis de cloruro de benzoílo , benzotrifluoruro y 2,4-dihidroxibenzofenona, que a su vez también son intermedios en otras reacciones: [ 2 ]

C 6 H 5 CCl 3 + resorcinol → 2,4-dihidroxibenzofenona [ 3 ] [ 4 ]
C 6 H 5 CCl 3 + H 2 O → C 6 H 5 C(O)Cl + 2 HCl [ 5 ]
C 6 H 5 CCl 3 + 3 KF → C 6 H 5 CF 3 + 3 KCl [ 6 ]

Estos compuestos se utilizan además para sintetizar productos químicos necesarios en la industria farmacéutica ( peróxido de benzoilo ), la síntesis de pesticidas, colorantes y compuestos absorbentes de rayos UV que se utilizan a menudo en pinturas y plásticos para prevenir la degradación por la luz solar . [ 2 ]

Producción

La capacidad de producción de tricloruro de bencilo se estimó en 80 000 toneladas para el año 2000. Se produce mediante la cloración por radicales libres del tolueno , catalizada por luz o iniciadores de radicales como el peróxido de dibenzoílo . Se observan intermedios mono- y diclorados como cloruro de bencilo y cloruro de benzal : [ 2 ]

C 6 H 5 CH 3 + Cl 2 → C 6 H 5 CH 2 Cl + HCl
C 6 H 5 CH 2 Cl + Cl 2 → C 6 H 5 CHCl 2 + HCl
C 6 H 5 CHCl 2 + Cl 2 → C 6 H 5 CCl 3 + HCl

En presencia de ácidos de Lewis , se produce la cloración en el anillo, dando lugar a clorotoluenos .

Regulación

El tricloruro de benzoilo está clasificado como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos, según lo define la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad de los Estados Unidos (42 USC 11002), por lo que su uso está sujeto a una serie de requisitos de notificación para las empresas o instituciones que lo sintetizan, almacenan o utilizan en grandes cantidades. En 2018, los Estados miembros de la UE aprobaron una propuesta de la Comisión Europea para restringir el uso de sustancias cancerígenas, mutagénicas y reprotóxicas (CMR) en ropa, textiles y calzado. En 2015, la Comisión publicó una lista preliminar de 286 CMR que proponía restringir. El tricloruro de benzoilo figuraba en este documento como un compuesto tóxico y cancerígeno. [ 7 ]

Según la clasificación y el etiquetado armonizados (CLP00) aprobados por la Unión Europea (UE), esta sustancia es tóxica por inhalación, provoca lesiones oculares graves, puede provocar cáncer, provoca irritación cutánea, es nociva por ingestión y puede provocar irritación respiratoria. [ 8 ]

Metabolismo

En un experimento con ratas, se administró una dosis única de 40 mg/kg de peso corporal de benzotricloruro [14C] radiomarcado  . La semivida de absorción del BTC en el tracto gastrointestinal se determinó en 3 horas. La concentración en sangre alcanzó su pico a las 4 horas, llegando a 6,5 ​​ppm, y disminuyó a 2,6 ppm después de 24 horas. La semivida de eliminación en sangre fue de 22 horas. La eliminación se produjo en un 90 % a través de la orina y en un 10 % a través de las heces. Después de 72 horas, el 1,5 % de la dosis aún estaba presente en los tejidos. Los niveles de concentración más altos se encontraron en el hígado, los riñones y el tejido adiposo. [ 2 ]

El BTC se metaboliza rápidamente por hidrólisis a ácido benzoico y ácido clorhídrico . Este ácido benzoico se metaboliza primero en benzoil-CoA, que se metaboliza en ácido hipúrico al reemplazar la CoA con glicina . Este ácido hipúrico se excreta posteriormente. [ 9 ] El 90% del BTC se recuperó de la orina de rata como ácido hipúrico , mientras que también estaban presentes pequeñas cantidades de ácido benzoico (0,7%) y ácido fenilacético (0,8%). Cuatro metabolitos no identificados (5,5%) también estaban presentes en la orina. [ 2 ]

Toxicidad

Signos de toxicidad

Se han observado varios síntomas relacionados con la exposición al tricloruro de benzoilo (BTC) en ratas: irritación de los ojos, la piel y las vías respiratorias. En condiciones oclusivas, la piel de conejo expuesta al BTC mostró irritación. Posteriormente, se informó de irritación ocular grave en conejos tras la administración de 0,1 mL de BTC. Esta irritación ocular persistió hasta 7 días. Finalmente, diversos estudios en ratas sobre los efectos tóxicos agudos indican que el sistema respiratorio se irrita tras la inhalación o la ingestión oral de BTC. [ 2 ]

Los efectos de la inhalación repetida, estimados mediante experimentos en ratas, incluyen los siguientes: La inhalación de bronquitis crónica puede provocar bronquitis y bronconeumonía , disminución del aumento de peso y dificultad para respirar. Microscópicamente, en ratas puede producirse inflamación y metaplasia escamosa de las células que recubren el epitelio nasal, traqueal, bronquial y bronquiolar. Histopatológicamente, es probable que se produzca una mayor incidencia de infiltración de células inflamatorias portales en el hígado y también proliferación de los conductos biliares . [ 10 ]

La toxicidad del BTC en mamíferos fue evaluada por Chu I. et al. (1984) mediante el seguimiento de diversas características en ratas durante 28 días después de la ingesta oral de BTC. No se observaron efectos del tratamiento en la tasa de crecimiento ni en el consumo de alimento. No se registraron muertes durante estos ensayos. [ 11 ]

Toxicidad en animales

Toxicidad aguda

Inhalación

La inhalación de 1147  mg/m³ de tricloruro de benzodio (BTC) durante 3 horas provocó la muerte de 1 de cada 6 ratas macho (después de 3 días). Por otro lado, la inhalación de 995  mg/m³ de BTC durante 3 horas provocó la muerte de 4 de cada 6 ratas hembra en un plazo de 13 días. Sin embargo, al reducir la duración de la exposición a tan solo una hora con una concentración ligeramente superior a 800  mg/m³, no se produjo la muerte de ninguna rata, ni macho ni hembra. Las ratas tratadas presentaron irritación de las mucosas orales y oculares, y su comportamiento y respiración se vieron alterados durante un máximo de 13 días. [ 2 ]

Dérmico

De 10 ratas hembras, 1 murió tras ser expuesta a 5000  mg/kg de peso corporal de BTC. Esto indica que la dosis letal media , el valor DL50 , es superior a 5000  mg/kg de peso corporal. Las ratas mostraron sedación desde el día 1 hasta el día 8-10. [ 2 ]

Oral

Estudiando 15 ratas macho y 15 hembras por grupo de dosis, después de que se les administró una dosis oral, se encontró una LD50 de 2188 mg/kg de peso corporal y una LD50 de 1590 mg/kg de peso corporal para machos y hembras, respectivamente. Se observó respiración dificultosa, poliuria ,  orina sanguinolenta y actividad reducida, que duró desde 15 minutos después de la ingestión hasta 7-9 días. Las ratas fallecidas tenían tractos intestinales vacíos y estómagos con punteado blanco. [ 12 ] [ 2 ] Además, la administración del compuesto puro resultó en una LD50 de 1249 mg/kg de peso corporal en machos . Los síntomas en estas ratas macho incluyeron: ojos sangrantes, ataxia , calambres, diuresis , pérdida de peso. [ 2 ] Otro estudio encontró una LD50 de 770 mg/kg (machos) y 702 mg/kg (hembras) después de administrar a estas ratas cloruro de benzoilo en aceite de maíz . Además de los mismos síntomas descritos anteriormente, en la necropsia se encontraron congestión pulmonar, timo con focos rojos y región urogenital teñida de amarillo e intestinos llenos de líquido. [ 13 ]    

Toxicidad por dosis repetidas

Inhalación

Se han evaluado los efectos tóxicos de la exposición repetida al tricloruro de benzoato por inhalación, exposición dérmica e ingestión oral. Tras la exposición repetida a una concentración de 12,8  mg/m³ dos veces por semana durante 30 minutos, durante 12 meses en ratones, se observó bronquitis grave y neumonía bronquial. [ 14 ] Tras la exposición a 5,1  mg/m³ durante 6 horas al día, 5 días a la semana durante 4 semanas, no se observaron efectos adversos en ratas. [ 13 ] Cabe señalar que los tiempos de exposición se asemejan a una semana laboral de 5 días (aunque con solo 30 horas).

Dérmico

Tras la administración dérmica en conejos de entre 50 y 200  mg/kg de peso corporal al día (5 días a la semana, 3 semanas) se observó irritación cutánea hasta necrosis , lo que sugiere que es un irritante dérmico. [ 2 ]

Oral

Tras administrar a ratas dosis de 0,048 a 53  mg/kg de peso corporal durante 28 días, solo se observaron leves cambios microscópicos en la estructura del hígado, los riñones y la tiroides, incluso a la dosis más baja. [ 11 ] Los datos presentados en este estudio sugieren que el BTC posee una baja toxicidad oral en ratas. [ 11 ]

Mutagenicidad y carcinogenicidad

Inhalación

Se demostró potencial genotóxico en bacterias y sistemas de células de mamíferos, y se produjo formación de micronúcleos en células de médula ósea. También se observó claramente un aumento en la incidencia de cáncer: el mismo estudio que encontró bronquitis después de un uso respiratorio prolongado, encontró que el 81% de los ratones tenían adenomas pulmonares (8% en el grupo control), el 27% adenomas cutáneos (0% en el grupo control) y el 11% linfomas malignos (0% en el grupo control). [ 14 ] Estudios similares también mostraron una carcinogenicidad significativa. [ 2 ] Esto demuestra que, si bien la inhalación prolongada daña los pulmones, también aumenta el riesgo de cáncer, un riesgo que requiere una regulación más estricta.

Dérmico

Los estudios dérmicos y orales mostraron un aumento significativo del cáncer de pulmón, junto con un aumento significativo del cáncer de piel y del cáncer de estómago , respectivamente. [ 15 ] La investigación, tras la sospecha de carcinogenicidad en las fábricas productoras de cloruro de benzoilo, en ratones ICR también mostró una incidencia significativa de tumores: cáncer de piel (68 %) y tumores pulmonares (58 %) después de aplicar 2,3 microlitros/animal dos veces por semana durante 50 semanas. [ 16 ]

Oral

En humanos, solo unos pocos casos de cáncer de pulmón están relacionados con el cloruro de benzoilo o el tricloruro de benzoilo, aunque el tabaquismo también podría haber influido. [ 17 ] Tanto el tesauro del NCI como los informes de carcinógenos del NPT clasifican el BTC como "razonablemente probable que sea un carcinógeno humano", basándose en evidencia limitada de carcinogenicidad de estudios en humanos y evidencia suficiente de carcinogenicidad de estudios en animales de experimentación. [ 18 ] [ 19 ]

Efectos acuáticos

Se analizó Daphnia magna (un crustáceo planctónico) y se encontró una CE50 de 50 mg/L a las 24 h. Los efectos tóxicos se atribuyeron a la formación de HCl , ya que el tricloruro de benzoato se disocia rápidamente en ácido benzoico y HCl, mucho menos tóxicos, al exponerse al agua. La compensación de la disminución del pH en el agua por el HCl anuló los efectos tóxicos, lo que sugiere que la acidificación del agua es la razón de la baja toxicidad para la vida acuática. [ 20 ] El ácido benzoico tiene una CE50 > 100mg/L para la vida acuática, es fácilmente biodegradable y no se acumula, por lo que no se considera tóxico para la vida acuática.  

Fertilidad

No se realizaron estudios exhaustivos sobre los efectos en la fertilidad. Dado que el potencial carcinogénico por sí solo ya justifica amplias restricciones, no se necesitan restricciones adicionales por sus efectos en la fertilidad, aunque las propiedades genotóxicas sugieren que esta podría verse afectada. [ 2 ]

Mecanismo de toxicidad

Parte de la toxicidad del tricloruro de benzoilo se explica por su hidrólisis a ácido benzoico , cuyo metabolismo posterior puede causar efectos tóxicos. La formación de benzoil-CoA puede disminuir los niveles de acetil-CoA , dificultando procesos que requieren acetil-CoA, como la gluconeogénesis a través de la piruvato carboxilasa . [ 21 ] Los niveles de ATP hepático también se reducen en un 70-80%, con dosis de 720-1440  mg/kg de ácido benzoico mediante inyección intraperitoneal , al disminuir la disponibilidad de acetil-CoA para la producción de ATP, lo que puede tener una amplia gama de consecuencias para las células afectadas. [ 21 ] La toxicidad del amoníaco puede amplificarse por el ácido benzoico, ya que inhibe la ureogénesis, reduciendo la desintoxicación del amoníaco. Además, el ácido benzoico puede desplazar la bilirrubina de las albúminas , lo que supone un riesgo de toxicidad por bilirrubina, ya que se difunde en los tejidos. [ 21 ]

Se demostró que el ácido benzoico es genotóxico in vitro . [ 22 ] Por lo tanto, el ácido benzoico podría tener un papel en la carcinogenicidad del tricloruro de benzoilo, pero este último tiene un mayor potencial carcinogénico que el ácido benzoico, lo que sugiere que un intermediario en la hidrólisis es responsable de al menos parte de la carcinogenicidad. [ 1 ] La investigación mostró que la mutagenicidad no fue causada por un aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS), pero no dilucidó qué metabolito era el principal carcinógeno. [ 23 ]

Referencias

  1. 1 2Yasuo , Kimie; Fujimoto, Sachiko; Katoh, Masanobu; Kikuchi, Yoshiaki; Kada, Tsuneo (1 de noviembre de 1978). "Mutagenicidad del benzotricloruro y compuestos relacionados". Investigación de mutaciones/Toxicología genética . 58 (2): 143– 150. doi : 10.1016/0165-1218(78)90003-4 . ISSN 0165-1218 . PMID 106269 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 "α,α,α-Triclorotolueno (Triclorometilbenceno)" . OECD Sids . 2004-01-23.
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