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β-endorfina

La β-endorfina ( beta -endorfina) es un neuropéptido opioide endógeno y una hormona peptídica que se produce en ciertas neuronas del sistema nervioso central y periférico . [ 1 ...

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La β-endorfina ( beta -endorfina) es un neuropéptido opioide endógeno y una hormona peptídica que se produce en ciertas neuronas del sistema nervioso central y periférico . [ 1 ] Es una de las tres endorfinas que se producen en los seres humanos, siendo las otras la α-endorfina y la γ-endorfina . [ 2 ]

Hay múltiples formas de β-endorfinas con la secuencia completa de Tyr - Gly -Gly- Phe - Met - Thr - Ser - Glu - Lys -Ser- Gln -Thr- Pro - Leu - Val -Thr-Leu-Phe-Lys- Asn - Ala - Ile -Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu (31 aminoácidos) denominadas β-endorfina(1-31) y variantes truncadas a los primeros 26 y 27 aminoácidos como β-endorfina(1-26) y β-endorfina(1-27). [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] Sin embargo, la β-endorfina(1-31) es la única forma que posee un potente efecto analgésico y es la forma principal ubicada en la glándula pituitaria anterior y regiones como el hipotálamo, el mesencéfalo y la amígdala. [ 5 ] Los primeros 16 aminoácidos son idénticos a la α-endorfina. La β-endorfina se considera parte de las clases de neuropéptidos opioides endógenos y endorfinas ; [ 1 ] todos los péptidos opioides endógenos establecidos contienen la misma secuencia de aminoácidos N-terminal, Tyr-Gly-Gly-Phe, seguida de -Met o -Leu . [ 1 ]

Se sabe que la función de la β-endorfina está asociada con el hambre , la excitación, el dolor , el cuidado materno, el comportamiento sexual y la cognición de recompensa . En términos generales, la β-endorfina se utiliza principalmente en el cuerpo para reducir el estrés y mantener la homeostasis. En la investigación del comportamiento, los estudios han demostrado que la β-endorfina se libera mediante transmisión de volumen al sistema ventricular en respuesta a diversos estímulos, y en particular a estímulos novedosos . [ 6 ]

Formación y estructura

La β-endorfina se encuentra en las neuronas del hipotálamo , así como en la glándula pituitaria . Se deriva de la β-lipotropina , que se produce en la glándula pituitaria a partir de un precursor peptídico más grande, la proopiomelanocortina (POMC). [ 7 ] La POMC se escinde en dos neuropéptidos, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y la β-lipotropina. [ 8 ] La formación de β-endorfina es entonces el resultado de la escisión de la región C-terminal de la β-lipotropina, produciendo un neuropéptido de 31 aminoácidos con una estructura secundaria de hélice alfa. Sin embargo, la POMC también da lugar a otras hormonas peptídicas, incluyendo la hormona estimulante de los melanocitos α y γ (MSH), como resultado del procesamiento intracelular por enzimas internas conocidas como prohormona convertasas .

Un factor significativo que diferencia a la β-endorfina de otros opioides endógenos es su alta afinidad y efecto duradero sobre los receptores μ-opioides . [ 7 ] La estructura de la β-endorfina explica en parte esto debido a su resistencia a las enzimas proteolíticas , ya que su estructura secundaria la hace menos vulnerable a la degradación. [ 7 ]

Este diagrama ilustra la formación de β-endorfina a partir del gen de la proopiomelanocortina en la hipófisis. Porciones del segundo y tercer exón de este gen conforman la proteína proopiomelanocortina. La escisión del extremo C-terminal de esta proteína produce β-lipotropina, que posteriormente se escinde de nuevo para formar β-endorfina. La proteína proopiomelanocortina también es precursora de otros neuropéptidos y hormonas, como la hormona adrenocorticotrópica.
Diagrama esquelético que muestra la secuencia de aminoácidos de la beta-endorfina, con cada aminoácido etiquetado.

Función y efectos

Se dice que la función de la β-endorfina se divide en dos categorías principales: función local y función global. La función global de la β-endorfina está relacionada con la disminución del estrés corporal y el mantenimiento de la homeostasis, lo que resulta en el control del dolor, efectos de recompensa y estabilidad conductual. La β-endorfina en las vías globales se difunde a diferentes partes del cuerpo a través del líquido cefalorraquídeo en la médula espinal, lo que permite que la liberación de β-endorfina afecte al sistema nervioso periférico. La función localizada de la β-endorfina resulta en la liberación de β-endorfina en diferentes regiones del cerebro, como la amígdala o el hipotálamo. [ 6 ] Los dos métodos principales por los cuales se utiliza la β-endorfina en el cuerpo son la acción hormonal periférica [ 9 ] y la neurorregulación. Se considera que actúa tanto como neurotransmisor como neuromodulador , ya que produce efectos en objetivos distantes que tienen mayor estabilidad y longevidad en comparación con otros neurotransmisores. [ 5 ] La β-endorfina y otras encefalinas se liberan frecuentemente junto con la ACTH para modular el funcionamiento del sistema hormonal. La neurorregulación por β-endorfina se produce mediante la interferencia con la función de otro neuropéptido, ya sea por inhibición directa de su liberación o por inducción de una cascada de señalización que reduce sus efectos. [ 8 ]

agonista opioide

La β-endorfina es un agonista de los receptores opioides ; se une preferentemente al receptor μ-opioide . [ 1 ] La evidencia sugiere que actúa como un ligando endógeno primario para el receptor μ-opioide , [ 1 ] [ 10 ] el mismo receptor al que las sustancias químicas extraídas del opio , como la morfina , derivan sus propiedades analgésicas . La β-endorfina tiene la mayor afinidad de unión de cualquier opioide endógeno para el receptor μ-opioide. [ 1 ] [ 7 ] [ 10 ] Los receptores opioides son una clase de receptores acoplados a proteínas G , de modo que cuando la β-endorfina u otro opioide se une, se induce una cascada de señalización en la célula. [ 11 ] Sin embargo, la acetilación del extremo N-terminal de la β-endorfina inactiva el neuropéptido, impidiendo que se una a su receptor. [ 7 ] Los receptores opioides se distribuyen por todo el sistema nervioso central y en el tejido periférico de origen neural y no neural. También se encuentran en altas concentraciones en la sustancia gris periacueductal , el locus coeruleus y la médula ventromedial rostral . [ 12 ] Además del péptido de longitud completa, el cerebro y el tejido pituitario también contienen fragmentos más cortos de β-endorfina, como la β-endorfina(1–27), que puede actuar como antagonista competitivo en los receptores μ-opioides y atenuar los efectos analgésicos de la β-endorfina(1–31) en modelos experimentales. [ 13 ]

Los canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC) son importantes proteínas de membrana que median la despolarización de las neuronas y desempeñan un papel fundamental en la liberación de neurotransmisores. Cuando las moléculas de endorfina se unen a los receptores opioides, las proteínas G se activan y se disocian en sus subunidades constituyentes Gα y Gβγ. La subunidad Gβγ se une al bucle intracelular entre las dos hélices transmembrana del VDCC. Al unirse al canal de calcio dependiente de voltaje, produce un bloqueo dependiente de voltaje que inhibe el canal, impidiendo el flujo de iones de calcio hacia la neurona. También se encuentra incrustado en la membrana celular el canal de potasio rectificador interno acoplado a proteína G. Cuando una molécula de Gβγ o Gα(GTP) se une al extremo C-terminal del canal de potasio, este se activa y los iones de potasio son bombeados fuera de la neurona. [ 14 ] [ 15 ] La activación del canal de potasio y la posterior desactivación del canal de calcio provocan la hiperpolarización de la membrana . Esto ocurre cuando hay un cambio en el potencial de la membrana, de modo que se vuelve más negativo. La reducción de iones de calcio provoca una reducción de la liberación de neurotransmisores porque el calcio es esencial para que este evento ocurra. [ 16 ] Esto significa que los neurotransmisores como el glutamato y la sustancia P no pueden liberarse desde la terminal presináptica de las neuronas. Se cree que la sustancia P ayuda a sensibilizar las neuronas postsinápticas al glutamato, ayudando en la transmisión de señales de dolor desde los nervios periféricos al cerebro. [ 17 ] Estos neurotransmisores son vitales en la transmisión del dolor, y como la β-endorfina reduce la liberación de estas sustancias, hay un fuerte efecto analgésico.

Control del dolor

La β-endorfina se ha estudiado principalmente por su influencia en la nocicepción (es decir, la percepción del dolor ). La β-endorfina modula la percepción del dolor tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico . Cuando se percibe dolor, los receptores del dolor ( nociceptores ) envían señales al asta dorsal de la médula espinal y luego al hipotálamo a través de la liberación de un neuropéptido llamado sustancia P. [ 8 ] [ 6 ] [ 18 ] [ 19 ] En el sistema nervioso periférico , esta señal provoca el reclutamiento de linfocitos T , glóbulos blancos del sistema inmunitario, al área donde se percibió el dolor. [ 19 ] Los linfocitos T liberan β-endorfina en esta región localizada, lo que permite que se una a los receptores opioides, causando una inhibición directa de la sustancia P. [ 19 ] [ 20 ] En el sistema nervioso central , la β-endorfina se une a los receptores opioides en la raíz dorsal e inhibe la liberación de la sustancia P en la médula espinal, reduciendo el número de señales de dolor excitatorias enviadas al cerebro. [ 19 ] [ 18 ] El hipotálamo responde a la señal de dolor liberando β-endorfina a través de la red gris periacueductal , que actúa principalmente para inhibir la liberación de GABA , un neurotransmisor que previene la liberación de dopamina . [ 8 ] [ 18 ] Por lo tanto, la inhibición de la liberación de GABA por la β-endorfina permite una mayor liberación de dopamina, contribuyendo en parte al efecto analgésico de la β-endorfina. [ 8 ] [ 18 ] La combinación de estas vías reduce la sensación de dolor, lo que permite que el cuerpo detenga un impulso doloroso una vez que se ha enviado.

La β-endorfina derivada del sistema inmunitario reduce las citocinas proinflamatorias como la IL-1 y la IL-6, al tiempo que aumenta la IL-10 y el interferón-γ, contribuyendo a los efectos antiinflamatorios sistémicos. [ 21 ]

La β-endorfina tiene aproximadamente entre 18 y 33 veces la potencia analgésica de la morfina , [ 22 ] aunque su efecto hormonal depende de la especie. [ 9 ] Un estudio comparativo encontró que los pacientes con dolor neuropático crónico tenían concentraciones de β-endorfina en el líquido cefalorraquídeo significativamente más bajas que los controles sanos. [ 23 ]

Ejercicio

La liberación de β-endorfina en respuesta al ejercicio se conoce y estudia desde al menos la década de 1980. [ 24 ] Los estudios han demostrado que las concentraciones séricas de opioides endógenos, en particular β-endorfina y β-lipotropina , aumentan en respuesta tanto al ejercicio agudo como al entrenamiento. [ 24 ] La liberación de β-endorfina durante el ejercicio se asocia con un fenómeno conocido coloquialmente en la cultura popular como euforia del corredor . [ 25 ] El ejercicio aeróbico agudo aumenta significativamente las concentraciones circulantes de β-endorfina, con elevaciones estrechamente correlacionadas con la intensidad del ejercicio y el inicio de la euforia del corredor. [ 26 ]

Luz del sol

Existe evidencia de que la β-endorfina se libera en respuesta a la radiación ultravioleta , ya sea por exposición al sol o bronceado artificial. [ 27 ] Se cree que esto contribuye al comportamiento adictivo entre quienes toman el sol en exceso y quienes usan bronceado artificial, a pesar de los riesgos para la salud.

Adicción

Los estudios sugieren que las β-endorfinas podrían estar correlacionadas con la adicción al alcohol debido a su participación en el sistema de recompensa mesolímbico del cerebro . [ 28 ] El consumo de alcohol provoca un aumento en la liberación de β-endorfinas en las regiones del sistema de recompensa del cerebro. El consumo regular y prolongado de alcohol, en consecuencia, produce un déficit en los niveles de β-endorfinas que requiere un consumo continuo de alcohol para reponerlos. Por lo tanto, las personas con una deficiencia de β-endorfinas de origen genético pueden ser más vulnerables a la adicción al alcohol. [ 29 ]

Mecanismo de acción

La β-endorfina actúa como agonista, uniéndose a diversos tipos de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), principalmente a los receptores opioides mu y kappa. La unión a estos receptores previene la liberación de la sustancia P en el sistema nervioso periférico y del neurotransmisor inhibidor GABA en el sistema nervioso central [ 30 ] . Estos receptores son responsables de la analgesia supraespinal. Estudios con radiotrazadores demuestran que la β-endorfina circulante no atraviesa la barrera hematoencefálica y es degradada rápidamente por las peptidasas endoteliales [ 31 ] .

Historia

La β-endorfina fue descubierta en extractos de hipófisis de camello por CH Li y David Chung. [ 32 ] La estructura primaria de la β-endorfina se determinó inadvertidamente 10 años antes, cuando Li y sus colegas analizaron la secuencia de otro neuropéptido producido en la glándula pituitaria, la γ-lipotropina . Observaron que la región C-terminal de este neuropéptido era similar a la de algunas encefalinas , lo que sugería que podría tener una función similar a la de estos neuropéptidos. La secuencia C-terminal de la γ-lipotropina resultó ser la secuencia primaria de la β-endorfina. [ 7 ]

Referencias

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