Selectividad funcional

La selectividad funcional (o tráfico de agonistas , agonismo sesgado , señalización sesgada , sesgo de ligando y compromiso diferencial ) es la selectividad dependiente del ligando para ciertas vías de transducción de señales en relación con un ligando de referencia (a menudo la hormona o péptido endógeno) en el mismo receptor . ^{[ 1 ]} La selectividad funcional puede estar presente cuando un receptor tiene varias vías de transducción de señales posibles. El grado en que se activa cada vía depende, por lo tanto, de qué ligando se une al receptor. ^{[ 2 ]} La selectividad funcional, o señalización sesgada, se caracteriza más extensamente en los receptores acoplados a proteínas G (GPCR). ^{[ 3 ]} Varios agonistas sesgados, como los de los receptores muscarínicos M2 probados como analgésicos ^{[ 4 ]} o fármacos antiproliferativos, ^{[ 5 ]} o los de los receptores opioides que median el dolor, ^{[ 6 ]} muestran potencial en varias familias de receptores para aumentar las propiedades beneficiosas y reducir los efectos secundarios. Por ejemplo, estudios preclínicos con agonistas sesgados de la proteína G en el receptor μ-opioide han demostrado una eficacia equivalente para el tratamiento del dolor con un riesgo reducido de potencial adictivo y depresión respiratoria . ^{[ 1 ] [ 7 ]} Los estudios dentro del sistema de receptores de quimiocinas también sugieren que el agonismo sesgado de GPCR es fisiológicamente relevante. Por ejemplo, un agonista sesgado de beta-arrestina del receptor de quimiocinas CXCR3 indujo una mayor quimiotaxis de células T en relación con un agonista sesgado de la proteína G. ^{[ 8 ]} A diferencia de un antagonista equilibrado tradicional, se demostró que un antagonista sesgado del receptor de quimiocinas CXCR4 que bloquea la señalización de la proteína G mientras permite el reclutamiento y la endocitosis de beta-arrestina evita la tolerancia. ^{[ 9 ]}

Se ha propuesto la selectividad funcional para ampliar las definiciones convencionales de farmacología .

La farmacología tradicional postula que un ligando puede clasificarse como agonista (completo o parcial), antagonista o, más recientemente, como agonista inverso a través de un subtipo específico de receptor, y que esta característica será consistente con todos los sistemas efectores ( segundos mensajeros ) acoplados a dicho receptor. Si bien este dogma ha sido la base de las interacciones ligando-receptor durante décadas, datos más recientes indican que esta definición clásica de las asociaciones ligando-proteína no se cumple para varios compuestos; dichos compuestos pueden denominarse agonistas-antagonistas mixtos .

La selectividad funcional postula que un ligando puede producir inherentemente una combinación de las características clásicas a través de una única isoforma de receptor, dependiendo de la vía efectora acoplada a dicho receptor. Por ejemplo, un ligando no puede clasificarse fácilmente como agonista o antagonista, ya que puede tener características de ambos, según sus vías de transducción de señales preferidas. Por lo tanto, estos ligandos deben clasificarse en función de sus efectos individuales en la célula, en lugar de ser simplemente agonistas o antagonistas de un receptor.

Estas observaciones se realizaron en varios sistemas de expresión diferentes , por lo que la selectividad funcional no es solo un epifenómeno de un sistema de expresión en particular.

Un ejemplo notable de selectividad funcional se da con el receptor 5-HT2A _, así como con el receptor 5-HT2C _. La serotonina , el principal ligando endógeno de los receptores 5-HT , es un agonista funcionalmente selectivo en este receptor, activando la fosfolipasa C (lo que conduce a la acumulación de inositol trifosfato ), pero no activa la fosfolipasa A2 , lo que daría lugar a la señalización del ácido araquidónico . Sin embargo, el otro compuesto endógeno, la dimetiltriptamina, activa la señalización del ácido araquidónico en el receptor 5-HT2A _, al igual que muchos alucinógenos exógenos como el DOB y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). Cabe destacar que el LSD no activa la señalización del IP3 _a través de este receptor en una medida significativa. (Por el contrario, el LSD, a diferencia de la serotonina, tiene una afinidad insignificante por la isoforma 5-HT _{2C-VGV , es incapaz de promover la liberación de calcio y, por lo tanto, es funcionalmente selectivo en 5-HT 2C} . ^{[ 10 ]} ) Los oligómeros, específicamente los heterómeros del receptor metabotrópico de glutamato 2 5-HT _2A – mGluR2 Tooltip , median este efecto. Esto puede explicar por qué algunos agonistas directos del receptor 5-HT _{2 tienen efectos} psicodélicos , mientras que los compuestos que aumentan indirectamente la señalización de la serotonina en los receptores 5-HT ₂ generalmente no lo hacen, por ejemplo: los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los medicamentos que utilizan agonistas del receptor 5HT _2A que no tienen actividad constitutiva en el dímero mGluR2 , como la lisurida . ^{[ 11 ]}

Se cree que la tianeptina , un antidepresivo atípico , exhibe selectividad funcional en el receptor μ-opioide para mediar sus efectos antidepresivos. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

La oliceridina es un agonista del receptor μ-opioide que se ha descrito como funcionalmente selectivo hacia la proteína G y alejado de las vías de la β-arrestina2. ^{[ 14 ]} Sin embargo, informes recientes destacan que, en lugar de selectividad funcional o "sesgo de la proteína G", este agonista tiene una baja eficacia intrínseca. ^{[ 15 ]} In vivo , se ha informado que media el alivio del dolor sin tolerancia ni efectos secundarios gastrointestinales.

Los agonistas del receptor opioide delta SNC80 y ARM390 demuestran selectividad funcional que se cree que se debe a su diferente capacidad para causar internalización del receptor . ^{[ 16 ]} Mientras que SNC80 causa internalización de los receptores opioides delta, ARM390 causa muy poca internalización del receptor. ^{[ 16 ]} Funcionalmente, esto significa que los efectos de SNC80 (p. ej. analgesia ) no ocurren cuando una dosis posterior sigue a la primera, mientras que los efectos de ARM390 persisten. ^{[ 16 ]} Sin embargo, la tolerancia a la analgesia de ARM390 ocurre eventualmente después de múltiples dosis, aunque a través de un mecanismo que no implica internalización del receptor. ^{[ 16 ]} Curiosamente, los otros efectos de ARM390 (p. ej. disminución de la ansiedad) persisten después de que se ha producido tolerancia a sus efectos analgésicos. ^{[ 16 ]}

Se demostró un ejemplo de selectividad funcional para influir en el metabolismo en la proteína de transferencia de electrones citocromo P450 reductasa (POR), donde se observó que la unión de ligandos de moléculas pequeñas alteraba la conformación de la proteína y su interacción con diversas proteínas asociadas redox de POR. ^{[ 17 ]}

• transducción de señales
• Sistema de segundo mensajero