Biciclomicina

La biciclomicina ( bicozamicina ) es un antibiótico de amplio espectro, activo contra bacterias Gram negativas y la bacteria Gram positiva Micrococcus luteus , que fue aislado ^{[ 1 ] [ 2 ]} de Streptomyces sapporonesis y Streptomyces aizumenses en 1972. Pertenece a una clase de 2,5-dicetopiperazinas naturales ^{[ 3 ]} , que se encuentran entre los antibióticos peptídicos naturales más numerosos. Este antibiótico de utilidad clínica se absorbe rápidamente, tiene baja toxicidad y se ha utilizado para tratar la diarrea bacteriana en humanos y cerdos ^{[ 4 ] .}

La biciclomicina es el único inhibidor selectivo conocido de la enzima rho, una ATPasa de tipo RecA , que es el principal factor de terminación en Escherichia coli . Se han utilizado imágenes cristalográficas de rayos X del complejo biciclomicina-rho para comprender la base molecular del modo de acción único del fármaco. ^{[ 4 ]}

La biciclomicina es una sustancia cristalina, incolora, soluble en agua y débilmente básica (pf 187-189  °C) que es soluble en metanol y escasamente en etanol, es prácticamente insoluble en la mayoría de los disolventes orgánicos y es inestable en solución alcalina. ^{[ 5 ]}

En un intento por aumentar la potencia y su espectro antimicrobiano, se investigó una serie de derivados sintéticos y semisintéticos. Los estudios de relación estructura-actividad (SAR) han demostrado que el triol C(1) y el anillo bicíclico [4.2.2] eran esenciales para la actividad inhibidora de la biciclomicina-rho, mientras que la porción exometileno C(5)−C(5a) no lo era. ^{[ 4 ]} Estudios SAR adicionales ^{[ 6 ] [ 7 ]} mostraron que se pueden preparar derivados sustituidos en 5a que fueron un orden de magnitud más eficientes que la biciclomicina en la inhibición de rho. La biciclomicina se considera un antibiótico débil ^{[ 5 ]} y cuando se usa sola, la biciclomicina no logró matar rápidamente los cultivos en crecimiento de Escherichia coli; sin embargo, la presencia adicional de concentraciones bacteriostáticas de inhibidores de la expresión génica como tetraciclina , cloranfenicol o rifampicina condujo a una muerte rápida. ^{[ 8 ]} Esta sinergia letal se ha considerado como una forma de abordar el creciente problema de la resistencia a los antimicrobianos .

La biciclomicina, producida inicialmente a gran escala a partir de la fermentación de una cepa mejorada de S. sapporonensis , ^{[ 5 ]} también se ha sintetizado; además, se han preparado muchos derivados. ^{[ 5 ]} La mayoría de los métodos sintéticos para obtener biciclomicina han comenzado con una 2,5-dicetopiperazina preformada. ^{[ 5 ]}

La síntesis de Williams ^{[ 9 ]} comienza a partir de la 2,5-dicetopiperazina 1 protegida con para -metoxibencilo , la bisbromación para dar el 3,6-dibromuro seguido de desplazamientos de tiolato con sodio-2-tiopiridina dio el derivado syn di(tiopiridina) que se condensó con el acetal de silil ceteno de γ-butirolactona en presencia de triflato de plata (AgOTf) para dar la monolactona que por reducción con LiAlH ₄ dio el diol 2 . La ciclación de 2 en presencia de triflato de plata dio el alcohol biciclo-[4.2.2] 3 . La deshidratación al alqueno clave procedió con un buen rendimiento global seguido de la oxidación del carbanión cabeza de puente con oxígeno molecular dio el producto de hidroxilación simple 4 . La formación del dianión de 4 seguida de la reacción aldólica con el aldehído acetal 5 dio el producto aldólico con la configuración relativa deseada. La protección del grupo hidroxilo C-1' como el trifluoroacetato correspondiente, seguida de la escisión de los grupos acetónido y p-metoxibencilo con nitrato de amonio cérico y posterior metanólisis en gel de sílice, dio lugar a la biciclomicina racémica 6. El uso del análogo aldehído ópticamente activo de 5 permitió la preparación del compuesto 6 ópticamente activo .