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Sistema de soporte hepático

Un sistema de soporte hepático o diálisis es un tipo de dispositivo terapéutico que ayuda a realizar las funciones del hígado. Estos sistemas se centran en eliminar las toxinas ...

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Un sistema de soporte hepático o diálisis es un tipo de dispositivo terapéutico que ayuda a realizar las funciones del hígado. Estos sistemas se centran en eliminar las toxinas acumuladas ( diálisis hepática ) o en proporcionar un reemplazo adicional de las funciones metabólicas del hígado mediante la inclusión de hepatocitos en el dispositivo ( dispositivo de hígado bioartificial ). Una máquina de diálisis se utiliza para cuidados agudos, es decir, cuidados de emergencia, a diferencia de una máquina de diálisis, que generalmente se utiliza a largo plazo. Estos sistemas se están probando para ayudar a personas con insuficiencia hepática aguda (IHA) o insuficiencia hepática aguda sobre crónica. [ 1 ]

Las funciones principales del hígado incluyen eliminar sustancias tóxicas de la sangre, producir proteínas sanguíneas , almacenar energía en forma de glucógeno y secretar bilis . Los hepatocitos que realizan estas funciones pueden morir o verse afectados por enfermedades, lo que da lugar a una insuficiencia hepática aguda (IHA), que puede presentarse tanto en personas con hígado previamente enfermo como en personas con hígado sano.

Etimología

  • La palabra diáquisis deriva del vocablo griego , διάχυσησ, que significa “ difusión ”.
  • La palabra diálisis deriva de la palabra griega διάλυσις, que significa " disolución ".

Insuficiencia hepática

En la insuficiencia hepática hiperaguda y aguda, el cuadro clínico se desarrolla rápidamente con encefalopatía progresiva y disfunción multiorgánica como circulación hiperdinámica , coagulopatía , lesión renal aguda e insuficiencia respiratoria , alteraciones metabólicas graves y edema cerebral que puede conducir a la muerte cerebral. [ 2 ] [ 3 ] En estos casos, la mortalidad sin trasplante hepático (TH) oscila entre el 40 y el 80 %. [ 4 ] [ 5 ] El TH es el único tratamiento eficaz para estos pacientes, aunque requiere una indicación y un momento precisos para lograr buenos resultados. Sin embargo, debido a la escasez de órganos para realizar trasplantes hepáticos, se estima que un tercio de los pacientes con insuficiencia hepática aguda mueren mientras esperan un trasplante. [ 6 ]

Por otro lado, un paciente con una enfermedad hepática crónica puede sufrir una descompensación aguda de la función hepática tras un evento desencadenante como hemorragia por varices, sepsis y consumo excesivo de alcohol, entre otros, que puede dar lugar a una afección conocida como insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF, por sus siglas en inglés).

Ambos tipos de insuficiencia hepática, la insuficiencia hepática aguda (ALF) y la insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF), pueden ser potencialmente reversibles y la función hepática puede volver a un nivel similar al que tenía antes de la lesión o el evento desencadenante.

El trasplante hepático ha demostrado una mejoría en el pronóstico y la supervivencia en casos graves de insuficiencia hepática aguda. Sin embargo, el costo y la escasez de donantes han impulsado a los investigadores a buscar nuevos tratamientos de apoyo que puedan servir de puente hacia el trasplante. Al estabilizar el estado clínico del paciente o al crear las condiciones adecuadas que permitan la recuperación de las funciones hepáticas nativas, tanto la desintoxicación como la síntesis pueden mejorar tras un episodio de insuficiencia hepática aguda o crónica. [ 7 ]

Se han desarrollado tres tipos diferentes de terapias de apoyo: sistemas de soporte hepático bioartificiales, artificiales e híbridos (Tabla 2).

Dispositivos de hígado bioartificial

Los dispositivos de hígado bioartificial son dispositivos extracorpóreos experimentales que utilizan líneas celulares vivas para brindar apoyo de desintoxicación y síntesis al hígado con insuficiencia. El hígado bioartificial (BAL) Hepatassist 2000 utiliza hepatocitos porcinos, mientras que el sistema ELAD emplea hepatocitos derivados de líneas celulares de hepatoblastoma humano C3A. [ 19 ] [ 20 ] Ambas técnicas pueden producir, en la insuficiencia hepática fulminante (IHF), una mejora del grado de encefalopatía hepática y de los parámetros bioquímicos. Los posibles efectos secundarios que se han documentado incluyen problemas inmunológicos (transmisión de retrovirus endógeno porcino ), complicaciones infecciosas y transmigración tumoral.

Otros sistemas hepáticos biológicos son el soporte hepático bioartificial (BLSS) y el biorreactor de flujo radial (RFB). La capacidad de desintoxicación de estos sistemas es baja, por lo que deben utilizarse combinados con otros sistemas para mitigar esta deficiencia. Actualmente, su uso se limita a centros con amplia experiencia en su aplicación. [ 21 ]

Un dispositivo hepático bioartificial (BAL) es un sistema artificial de soporte hepático extracorpóreo (ELS) para personas que padecen insuficiencia hepática aguda (ALF) o insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF). La diferencia fundamental entre los sistemas artificiales y los BAL radica en la inclusión de hepatocitos en el reactor, que a menudo funcionan junto con los circuitos de purificación utilizados en los sistemas ELS artificiales. El diseño general varía entre los diferentes sistemas BAL, pero en gran medida siguen la misma estructura básica: la sangre o el plasma del paciente fluyen a través de una matriz artificial que alberga los hepatocitos. El plasma suele separarse de la sangre del paciente para mejorar la eficiencia del sistema, y ​​el dispositivo puede conectarse a dispositivos de diálisis hepática artificial para aumentar aún más su eficacia en la filtración de toxinas. La inclusión de hepatocitos funcionales en el reactor permite restaurar algunas de las funciones sintéticas de las que carece el hígado del paciente. [ 22 ]

Historia

Historia temprana

El primer dispositivo de hígado bioartificial fue desarrollado en 1993 por el Dr. Achilles A. Demetriou en el Centro Médico Cedars-Sinai . Este hígado bioartificial ayudó a una joven de 18 años del sur de California a sobrevivir sin su propio hígado durante 14 horas hasta que recibió un hígado humano mediante un cilindro de plástico de 50 cm de largo y 10 cm de ancho, relleno de fibras de celulosa y células hepáticas de cerdo. La sangre se canalizaba fuera del cuerpo de la paciente y a través del hígado artificial antes de ser devuelta al cuerpo. [ 23 ] [ 24 ]

El trabajo del Dr. Kenneth Matsumara sobre el BAL hizo que la revista Time lo nombrara invención del año en 2001. [ 25 ] Se utilizaron células hepáticas obtenidas de un animal en lugar de desarrollar un equipo para cada función del hígado . La estructura y función del primer dispositivo también se asemejan a las de los BAL actuales. Las células hepáticas animales se suspenden en una solución y la sangre del paciente se procesa mediante una membrana semipermeable que permite el paso de toxinas y proteínas sanguíneas, pero restringe la respuesta inmunológica. [ 25 ]

Desarrollo

Los avances en las técnicas de bioingeniería en la década posterior al trabajo de Matsumara han dado lugar a membranas y sistemas de adhesión de hepatocitos mejorados. [ 26 ] Las fuentes celulares ahora incluyen hepatocitos porcinos primarios, hepatocitos humanos primarios, hepatoblastoma humano (C3A), líneas celulares humanas inmortalizadas y células madre . [ 26 ]

Usar

El propósito de los dispositivos tipo BAL no es reemplazar permanentemente las funciones del hígado , sino servir como un dispositivo de apoyo, [ 27 ] ya sea permitiendo que el hígado se regenere adecuadamente en caso de insuficiencia hepática aguda , o para mantener las funciones del hígado del individuo hasta que sea posible un trasplante .

Función

Los BAL son esencialmente biorreactores , con hepatocitos ( células hepáticas ) incorporados que realizan las funciones de un hígado normal . Procesan plasma sanguíneo oxigenado , que se separa de los demás componentes de la sangre . [ 28 ] Se están desarrollando varios tipos de BAL, incluidos sistemas de fibra hueca y sistemas de láminas de membrana plana. [ 29 ]

En estos dispositivos se utilizan varios tipos de hepatocitos. Los hepatocitos porcinos se utilizan a menudo debido a su facilidad de adquisición y coste; sin embargo, son relativamente inestables y conllevan el riesgo de transmisión de enfermedades entre especies. [ 30 ] Los hepatocitos humanos primarios procedentes de órganos de donantes presentan varios problemas en cuanto a su coste y dificultad de obtención, especialmente con la actual escasez de tejido trasplantable. [ 30 ] Además, se han planteado dudas sobre la transmisión de malignidad o infección a través del dispositivo BAL por parte del tejido recogido de pacientes. También se utilizan varias líneas de hepatocitos humanos en los dispositivos BAL, incluidas las líneas celulares tumorales C3A y HepG2, pero debido a su origen en hepatomas, poseen el potencial de transmitir malignidad al paciente. [ 31 ] Se está investigando en curso el cultivo de nuevos tipos de hepatocitos humanos capaces de mejorar la longevidad y la eficacia en un biorreactor en comparación con los tipos de células utilizados actualmente, que no plantean el riesgo de transferencia de malignidad o infección, como la línea celular HepZ creada por Werner et al. . [ 32 ]

Sistemas de fibra hueca

De forma similar a la diálisis renal , los sistemas de fibra hueca emplean un cartucho de fibra hueca. Los hepatocitos se suspenden en una solución de gel, como el colágeno , que se inyecta en una serie de fibras huecas. En el caso del colágeno, la suspensión se gelifica dentro de las fibras, generalmente mediante un cambio de temperatura. Los hepatocitos contraen el gel al adherirse a la matriz de colágeno, reduciendo el volumen de la suspensión y creando un espacio de flujo dentro de las fibras. El medio nutritivo circula a través de las fibras para mantener las células. Durante el uso, se extrae plasma de la sangre del paciente. El plasma del paciente se introduce en el espacio que rodea las fibras. Las fibras, que están compuestas por una membrana semipermeable, facilitan la transferencia de toxinas, nutrientes y otras sustancias químicas entre la sangre y las células suspendidas. La membrana también impide que los cuerpos inmunitarios, como las inmunoglobulinas , pasen a las células para prevenir el rechazo del sistema inmunitario . [ 33 ]

Sistemas basados ​​en criogel

Actualmente, los biorreactores de fibra hueca son el diseño más comúnmente aceptado para uso clínico debido a su red capilar que permite una fácil perfusión de plasma a través de poblaciones celulares. [ 34 ] Sin embargo, estas estructuras tienen sus limitaciones, con problemas de transporte convectivo, gradientes nutricionales, siembra no uniforme, inmovilización ineficiente de células y crecimiento reducido de hepatocitos que restringen su efectividad en diseños de BAL. [ 35 ] Los investigadores ahora están investigando el uso de criogeles para reemplazar las fibras huecas como componentes portadores de células en sistemas BAL.

Los criogeles son polímeros tridimensionales supermacroporosos preparados a temperaturas bajo cero mediante la congelación de una solución de precursores de criogel y disolvente. Los poros se desarrollan durante este proceso de congelación: a medida que la solución de criogel se enfría, el disolvente comienza a cristalizar. Esto provoca un aumento en la concentración de los precursores de criogel en la solución, iniciando el proceso de criogelación y la formación de las paredes del polímero. A medida que el criogel se calienta, los cristales del disolvente se descongelan, dejando cavidades que forman los poros. [ 36 ] Los poros del criogel varían en tamaño de 10 a 100  μm, formando una red interconectada que imita un sistema capilar con una relación superficie-volumen muy grande, lo que permite el soporte de un gran número de células inmovilizadas. Los criogeles también favorecen el transporte por convección, lo que permite una distribución uniforme de nutrientes y la eliminación de metabolitos, superando algunas de las limitaciones de los sistemas de fibra hueca. [ 35 ] Los andamios de criogel demuestran buena resistencia mecánica y biocompatibilidad sin desencadenar una respuesta inmune, lo que mejora su potencial para la inclusión a largo plazo en dispositivos BAL o uso in vitro . [ 37 ] Otra ventaja de los criogeles es su flexibilidad para su uso en una variedad de tareas, incluyendo la separación y purificación de sustancias, además de actuar como matriz extracelular para el crecimiento y proliferación celular. La inmovilización de ligandos específicos en criogeles permite la adsorción de sustancias específicas, lo que respalda su uso como opciones de tratamiento para toxinas, [ 38 ] para la separación de hemoglobina de la sangre, [ 39 ] y como un método localizado y sostenido para la administración de fármacos . [ 40 ]

Diálisis hepática

Los sistemas artificiales de soporte hepático tienen como objetivo reemplazar temporalmente las funciones de desintoxicación del hígado nativo y utilizan la albúmina como molécula captadora para eliminar las toxinas involucradas en la fisiopatología de la insuficiencia hepática. La mayoría de las toxinas que se acumulan en el plasma de los pacientes con insuficiencia hepática están unidas a proteínas, por lo que las técnicas convencionales de diálisis renal , como la hemofiltración , la hemodiálisis o la hemodiafiltración, no son capaces de eliminarlas adecuadamente.

La diálisis hepática ha demostrado ser prometedora para pacientes con síndrome hepatorrenal . Es similar a la hemodiálisis y se basa en los mismos principios, pero la hemodiálisis no elimina las toxinas unidas a la albúmina que se acumulan en la insuficiencia hepática. Al igual que un dispositivo hepático bioartificial , es una forma de soporte hepático extracorpóreo artificial. [ 41 ] [ 42 ]

Un aspecto crítico del síndrome clínico en la insuficiencia hepática es la acumulación de toxinas que el hígado afectado no puede eliminar . Partiendo de esta hipótesis, la eliminación de sustancias lipofílicas unidas a la albúmina, como la bilirrubina , los ácidos biliares , los metabolitos de aminoácidos aromáticos , los ácidos grasos de cadena media y las citoquinas, debería ser beneficiosa para la evolución clínica de un paciente con insuficiencia hepática. Esto impulsó el desarrollo de dispositivos artificiales de filtración y absorción.

La diálisis hepática la realizan médicos, cirujanos y enfermeros especializados en gastroenterología y cirugía, concretamente en hepatología , junto con sus compañeros de la unidad de cuidados intensivos o críticos y del departamento de trasplantes, responsable de obtener e implantar un hígado nuevo, o un lóbulo, si está disponible a tiempo y el paciente cumple los requisitos. Debido a la necesidad de estos expertos, así como a la relativa novedad del procedimiento en ciertas zonas, suele estar disponible únicamente en hospitales de gran tamaño, como los hospitales universitarios de traumatología de nivel I vinculados a facultades de medicina.

Entre las distintas modalidades de diálisis de albúmina, la diálisis de albúmina de paso único (SPAD) ha mostrado algunos resultados positivos a un coste muy elevado; [ 43 ] se ha propuesto que la disminución de la concentración de albúmina en el dializado no parece afectar a la capacidad de desintoxicación del procedimiento. [ 44 ] No obstante, los sistemas más utilizados hoy en día se basan en la hemodiálisis y la adsorción. Estos sistemas utilizan métodos de diálisis convencionales con un dializado que contiene albúmina y que posteriormente se regenera mediante columnas de adsorción, rellenas de carbón activado y resinas de intercambio iónico . En la actualidad, existen dos sistemas artificiales de soporte hepático extracorpóreo: el Sistema de Recirculación de Adsorbentes Moleculares (MARS) de Gambro y la Separación y Adsorción de Plasma Fraccionado (FPSA), comercializado como Prometheus (PROM) de Fresenius Medical Care . De las dos terapias, MARS es el sistema más estudiado y utilizado clínicamente hasta la fecha.

Pronóstico/supervivencia

Actualmente, la diálisis hepática solo se considera un puente hacia el trasplante o la regeneración hepática (en caso de insuficiencia hepática aguda ) [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] y, a diferencia de la diálisis renal (para la insuficiencia renal ), no puede brindar soporte a un paciente durante un período prolongado (meses a años). [ 48 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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