Hispanopedia WikiEn química medicinal , los bioisósteros son sustituyentes o grupos químicos con propiedades físicas o químicas similares que producen propiedades biológicas similares en el mismo compuesto químico. [ 1 ] En el diseño de fármacos , [ 2 ] el propósito de intercambiar un bioisóstero por otro es mejorar las propiedades biológicas o físicas deseadas de un compuesto sin realizar cambios significativos en la estructura química. El uso principal de este término y sus técnicas está relacionado con las ciencias farmacéuticas. El bioisosterismo se utiliza para reducir la toxicidad, cambiar la biodisponibilidad o modificar la actividad del compuesto principal, y puede alterar el metabolismo del mismo.
Ejemplos
Bioisósteros clásicos
El bioisosterismo clásico fue formulado originalmente por James Moir y refinado por Irving Langmuir [ 3 ] como respuesta a la observación de que diferentes átomos con la misma estructura de electrones de valencia tenían propiedades biológicas similares.
Por ejemplo, la sustitución de un átomo de hidrógeno por uno de flúor en un sitio de oxidación metabólica de un fármaco candidato puede impedir que se produzca dicho metabolismo. Dado que el átomo de flúor tiene un tamaño similar al del átomo de hidrógeno, la topología general de la molécula no se ve afectada significativamente, por lo que la actividad biológica deseada permanece inalterada. Sin embargo, al bloquearse la vía metabólica, el fármaco candidato podría tener una vida media más prolongada.
- La procainamida , una amida , tiene una duración de acción más prolongada que la procaína , un éster , debido a la sustitución isostérica del oxígeno del éster por un átomo de nitrógeno . [ 4 ] La procainamida es un bioisóstero clásico porque la estructura electrónica de valencia de un átomo de oxígeno disustituido es la misma que la de un átomo de nitrógeno trisustituido, como demostró Langmuir.
Otro ejemplo se observa en una serie de chalconas antibacterianas . Al modificar ciertos sustituyentes, también se modifica la actividad farmacológica de la chalcona y su toxicidad. [ 5 ]
Bioisósteros no clásicos
Los bioisósteros no clásicos pueden diferir de los bioisósteros clásicos en múltiples aspectos, pero conservan el objetivo de proporcionar un perfil electrónico y estérico similar al del grupo funcional original. Mientras que los bioisósteros clásicos suelen conservar gran parte de las mismas propiedades estructurales, los bioisósteros no clásicos dependen mucho más de las necesidades de unión específicas del ligando en cuestión y pueden sustituir un grupo funcional lineal por una porción cíclica, un grupo alquilo por una porción heteroatómica compleja, u otros cambios que van mucho más allá de un simple intercambio átomo por átomo.
Por ejemplo, un grupo cloruro (Cl) puede sustituirse con frecuencia por un grupo trifluorometilo (CF₃ ) o por un grupo ciano (C≡N). Dependiendo de la molécula específica, esta sustitución puede tener un efecto mínimo en la actividad, o bien aumentar o disminuir la afinidad o la eficacia, según los factores relevantes para la unión del ligando a la proteína diana. Otro ejemplo son los anillos aromáticos, donde un anillo fenilo ( C₆H₅ ) puede sustituirse por otro anillo aromático, como tiofeno o naftaleno , lo que puede mejorar la eficacia, modificar la especificidad de la unión o reducir los sitios metabólicamente lábiles en la molécula, resultando en mejores propiedades farmacocinéticas.
- La aloxantina es un inhibidor de la xantina oxidasa . También es un isóstero de la xantina , el sustrato normal de la enzima . [ 6 ] La aloxantina se considera un bioisóstero no clásico debido al cambio en su estructura.
El silafluofen es un isóstero de los insecticidas piretroides.
- Silafluofen es un análogo organosilícico del insecticida piretroide Etofenprox , en el que un centro de carbono ha sido reemplazado por silicio isostérico y, además, un átomo de hidrógeno es reemplazado por un átomo de flúor isostérico. [ 7 ]
Otras aplicaciones
Los bioisósteros de algunos compuestos patentados pueden descubrirse automáticamente y utilizarse para eludir las reivindicaciones de patente de la estructura de Markush . Se ha propuesto patentar, en cambio, las características clave del campo de fuerza , es decir, el farmacóforo . [ 8 ]
Véase también
- La ley de desplazamiento de hidruros de Grimm , una hipótesis temprana para describir el bioisosterismo.
Referencias
- ↑ IUPAC , Compendio de Terminología Química , 5.ª ed. (el "Libro de Oro") (2025). Versión en línea: (1998) " bioisóstero ". doi : 10.1351/goldbook.BT06798
- ↑ Nathan Brown. Bioisósteros en química medicinal . Wiley-VCH, 2012 , pág. 237. ISBN 978-3-527-33015-7
- ↑ Meanwell, Nicholas A. (2011). "Sinopsis de algunas aplicaciones tácticas recientes de bioisósteros en el diseño de fármacos". J. Med. Chem . 54 (8): 2529– 2591. doi : 10.1021/jm1013693 . PMID 21413808 .
- ↑ Revisión integral de farmacia, 6.ª edición, Leon Shargel, Alan H. Mutnick, pág. 264
- ↑ Gomes, Marcelo N. (2017). "Derivados de chalcona: puntos de partida prometedores para el diseño de fármacos" . Molecules . 22 ( 8): 1210. doi : 10.3390/molecules22081210 . PMC 6152227. PMID 28757583 .
- ↑ Revisión integral de farmacia, 6.ª edición, Leon Shargel, Alan H. Mutnick, pág. 264
- ↑ Showell, GA; Mills, JS (2003). "Desafíos de la química en la optimización de compuestos líderes: isósteros de silicio en el descubrimiento de fármacos". Drug Discovery Today . 8 (12): 551– 556. doi : 10.1016/S1359-6446(03)02726-0 . PMID 12821303 .
- ↑ Gardner, Steve; Vinter, Andy. "Más allá de Markush: proteger la actividad, no la estructura química" (PDF) . Grupo Cresset . Archivado del original (PDF) el 4 de marzo de 2016. Consultado el 15 de enero de 2015 .
- Química medicinal