Inferencia de redes biológicas

La inferencia de redes biológicas es el proceso de hacer inferencias y predicciones sobre redes biológicas . ^{[ 1 ]} Al utilizar estas redes para analizar patrones en sistemas biológicos, como las redes tróficas, podemos visualizar la naturaleza y la fuerza de estas interacciones entre especies, ADN, proteínas y más.

El análisis de redes biológicas con respecto a las enfermedades ha llevado al desarrollo del campo de la medicina de redes . ^{[ 2 ]} Ejemplos recientes de aplicación de la teoría de redes en biología incluyen aplicaciones para comprender el ciclo celular ^{[ 3 ]} así como un marco cuantitativo para los procesos de desarrollo. ^{[ 4 ]} Una buena inferencia de redes requiere una planificación y ejecución adecuadas de un experimento, asegurando así la adquisición de datos de calidad. El diseño experimental óptimo se refiere, en principio, al uso de conceptos estadísticos y/o matemáticos para planificar la adquisición de datos. Esto debe hacerse de tal manera que el contenido de información de los datos se enriquezca y se recopile una cantidad suficiente de datos con suficientes réplicas técnicas y biológicas cuando sea necesario.

El ciclo general para modelar redes biológicas es el siguiente:

1. Conocimientos previos
   • Implica una búsqueda exhaustiva en la literatura y en bases de datos, o bien, consultar la opinión de un experto.
2. Selección de modelos
   • Un formalismo para modelar su sistema, generalmente una ecuación diferencial ordinaria , una red booleana o modelos de regresión lineal , por ejemplo, regresión de ángulo mínimo , mediante redes bayesianas o basados ​​en enfoques de teoría de la información . ^{[ 5 ] [ 6 ]} También se puede hacer mediante la aplicación de un algoritmo de inferencia basado en correlación, como se discutirá más adelante, un enfoque que está teniendo un éxito creciente a medida que aumenta el tamaño de los conjuntos de microarrays disponibles. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}
3. Hipótesis/supuestos
4. Diseño experimental
5. Adquisición de datos
   • Asegúrese de que se recopilen datos de alta calidad y que se midan todas las variables requeridas.
6. Inferencia de red
   • Este proceso es matemáticamente riguroso y computacionalmente costoso.
7. Refinamiento del modelo
   • Verifique que los resultados se ajusten a las expectativas. El proceso finaliza al obtener un buen ajuste del modelo a los datos; de lo contrario, será necesario reajustarlo.

Una red es un conjunto de nodos y un conjunto de aristas dirigidas o no dirigidas entre ellos. Existen muchos tipos de redes biológicas, incluidas las transcripcionales, de señalización y metabólicas. Se conocen pocas de estas redes en una estructura cercana a la completa, incluso en las bacterias más simples . Aún se sabe menos sobre los parámetros que rigen el comportamiento de dichas redes a lo largo del tiempo, cómo interactúan las redes en diferentes niveles dentro de una célula y cómo predecir la descripción completa del estado de una célula eucariota o un organismo bacteriano en un momento dado en el futuro. En este sentido, la biología de sistemas aún está en sus inicios .

Existe un gran interés en la medicina de redes para el modelado de sistemas biológicos . Este artículo se centra en la inferencia de la estructura de redes biológicas utilizando los conjuntos crecientes de datos de expresión de alto rendimiento para genes , proteínas y metabolitos . ^{[ 10 ]} Brevemente, los métodos que utilizan datos de alto rendimiento para la inferencia de redes reguladoras se basan en la búsqueda de patrones de correlación parcial o probabilidades condicionales que indican influencia causal. ^{[ 7 ] [ 11 ]} Dichos patrones de correlaciones parciales encontrados en los datos de alto rendimiento, posiblemente combinados con otros datos suplementarios sobre los genes o proteínas en las redes propuestas, o combinados con otra información sobre el organismo, forman la base sobre la que funcionan dichos algoritmos . Estos algoritmos pueden ser útiles para inferir la topología de cualquier red donde el cambio de estado de un nodo puede afectar el estado de otros nodos.

Los genes son los nodos y las aristas son dirigidas. Un gen actúa como fuente de una arista reguladora directa hacia un gen diana al producir una molécula de ARN o proteína que funciona como activador o inhibidor transcripcional del gen diana. Si el gen es un activador, entonces es la fuente de una conexión reguladora positiva; si es un inhibidor, entonces es la fuente de una conexión reguladora negativa. Los algoritmos computacionales toman como datos de entrada primarios mediciones de los niveles de expresión de ARNm de los genes considerados para su inclusión en la red, devolviendo una estimación de la topología de la red . Estos algoritmos se basan típicamente en supuestos de linealidad, independencia o normalidad, que deben verificarse caso por caso. ^{[ 12 ]} El agrupamiento o alguna forma de clasificación estadística se emplea típicamente para realizar una organización inicial de los valores de expresión de ARNm de alto rendimiento derivados de experimentos de microarrays, en particular para seleccionar conjuntos de genes como candidatos para nodos de la red. ^{[ 13 ]} Surge entonces la pregunta: ¿cómo se pueden conectar los resultados del agrupamiento o la clasificación con la biología subyacente? Estos resultados pueden ser útiles para la clasificación de patrones, por ejemplo, para clasificar subtipos de cáncer o para predecir respuestas diferenciales a un fármaco (farmacogenómica). Pero para comprender las relaciones entre los genes, es decir, para definir con mayor precisión la influencia de cada gen sobre los demás, el científico suele intentar reconstruir la red de regulación transcripcional.

Una red de coexpresión genética es un grafo no dirigido , donde cada nodo corresponde a un gen , y un par de nodos están conectados por una arista si existe una relación de coexpresión significativa entre ellos.

Las redes de transducción de señales utilizan proteínas como nodos y aristas dirigidas para representar la interacción en la que la conformación bioquímica del hijo se modifica por la acción del padre (p. ej., mediante fosforilación , ubiquitinación, metilación, etc.). La entrada principal al algoritmo de inferencia serían datos de un conjunto de experimentos que miden la activación/inactivación de proteínas (p. ej., fosforilación/desfosforilación) en un conjunto de proteínas. La inferencia para dichas redes de señalización se complica por el hecho de que las concentraciones totales de proteínas de señalización fluctúan con el tiempo debido a la regulación transcripcional y traduccional. Dicha variación puede generar confusión estadística . Por consiguiente, deben aplicarse técnicas estadísticas más sofisticadas para analizar dichos conjuntos de datos. ^{[ 14 ]} (muy importante en la biología del cáncer)

Las redes de metabolitos utilizan nodos para representar reacciones químicas y aristas dirigidas para las vías metabólicas y las interacciones reguladoras que guían estas reacciones. La entrada principal de un algoritmo serían los datos de un conjunto de experimentos que miden los niveles de metabolitos.

Una de las redes más estudiadas en biología , las redes de interacción proteína-proteína (PIN) visualizan las relaciones físicas entre las proteínas dentro de una célula. En una PIN, las proteínas son los nodos y sus interacciones son las aristas no dirigidas. Las PIN se pueden descubrir con una variedad de métodos, incluyendo: cribado de doble híbrido , in vitro : co-inmunoprecipitación , ^{[ 15 ]} electroforesis en gel nativo azul, ^{[ 16 ]} y más. ^{[ 17 ]}

Una red neuronal se compone de neuronas, cada una con sus nodos y sinapsis para las aristas, las cuales suelen tener pesos y direcciones. Los pesos de las aristas se ajustan generalmente mediante la activación de los nodos conectados. La red se organiza habitualmente en capas de entrada, capas ocultas y capas de salida.

Una red alimentaria es un grafo direccional interconectado que muestra qué organismos se alimentan de qué en un ecosistema. Los miembros del ecosistema son los nodos, y si un miembro se alimenta de otro, existe una arista dirigida entre esos dos nodos.

Estas redes se definen mediante un conjunto de interacciones por pares entre especies y dentro de ellas, que se utilizan para comprender la estructura y la función de redes ecológicas más amplias . ^{[ 18 ]} Mediante el análisis de redes podemos descubrir y comprender cómo se vinculan estas interacciones dentro de la red del sistema. También nos permite cuantificar las asociaciones entre individuos, lo que posibilita inferir detalles sobre la red en su conjunto a nivel de especie y/o población. ^{[ 19 ]}

Las redes de cromatina ADN-ADN se utilizan para dilucidar la activación o supresión de genes mediante la ubicación relativa de las hebras de cromatina . Estas interacciones pueden comprenderse analizando las similitudes entre diferentes loci , posiciones fijas en un cromosoma donde se localiza un gen o marcador genético específico . El análisis de redes puede brindar un apoyo fundamental para comprender las relaciones entre diferentes áreas del genoma.

Una red de regulación génica ^{[ 20 ]} es un conjunto de reguladores moleculares que interactúan entre sí y con otras sustancias en la célula. El regulador puede ser ADN , ARN , proteína o complejos de estos. Las redes de regulación génica pueden modelarse de diversas maneras, incluyendo ecuaciones diferenciales ordinarias acopladas, redes booleanas, redes continuas y redes génicas estocásticas.

Los datos iniciales utilizados para realizar la inferencia pueden tener un gran impacto en la precisión de la inferencia final. Los datos de red son inherentemente ruidosos e incompletos, a veces debido a la evidencia proveniente de múltiples fuentes que no se superponen o a datos contradictorios. Los datos pueden obtenerse de diversas maneras, incluyendo la curación manual de literatura científica almacenada en bases de datos, conjuntos de datos de alto rendimiento, predicciones computacionales y minería de texto de artículos académicos antiguos anteriores a la era digital.

El diámetro de una red es el número máximo de pasos que separan dos nodos cualesquiera y se puede utilizar para determinar el grado de conectividad de un grafo, en el análisis topológico y en el análisis de agrupamiento.

La transitividad o coeficiente de agrupamiento de una red es una medida de la tendencia de los nodos a agruparse. Una alta transitividad significa que la red contiene comunidades o grupos de nodos densamente conectados internamente. En las redes biológicas, encontrar estas comunidades es muy importante, ya que pueden reflejar módulos funcionales y complejos proteicos ^{[ 21 ].} La incertidumbre sobre la conectividad puede distorsionar los resultados y debe tenerse en cuenta al calcular la transitividad y otros descriptores topológicos para las redes inferidas ^{[ 9 ] .}

La confianza en la red es una forma de medir la certeza de que la red representa una interacción biológica real. Podemos hacerlo mediante información biológica contextual, contando el número de veces que se informa de una interacción en la literatura, o agrupando diferentes estrategias en una sola puntuación. El método MIscore para evaluar la fiabilidad de los datos de interacción proteína-proteína se basa en el uso de estándares. ^{[ 22 ]} MIscore proporciona una estimación de la ponderación de confianza en toda la evidencia disponible para un par de proteínas que interactúan. El método permite ponderar la evidencia proporcionada por diferentes fuentes, siempre que los datos se representen siguiendo los estándares creados por el consorcio IMEx. Las ponderaciones son el número de publicaciones, el método de detección y el tipo de evidencia de interacción.

La cercanía, también conocida como centralidad de cercanía, es una medida de centralidad en una red y se calcula como el recíproco de la suma de las longitudes de los caminos más cortos entre un nodo y todos los demás nodos del grafo. Esta medida se puede utilizar para realizar inferencias en todo tipo de grafos y métodos de análisis.

La centralidad de intermediación, también conocida como mediación de intermediación, es una medida de centralidad en un grafo basada en los caminos más cortos. La centralidad de intermediación de cada nodo es el número de estos caminos más cortos que pasan por dicho nodo.

Para nuestros propósitos, el análisis de redes está estrechamente relacionado con la teoría de grafos . Al medir los atributos descritos en la sección anterior, podemos utilizar diversas técnicas para generar inferencias precisas basadas en datos biológicos.

El análisis topológico examina la topología de una red para identificar participantes y subestructuras relevantes que puedan tener importancia biológica. El término abarca una amplia gama de técnicas, como la búsqueda de motivos de red , el análisis de centralidad, la agrupación topológica y el cálculo de rutas más cortas. Estos son solo algunos ejemplos; cada una de estas técnicas se basa en la idea general de centrarse en la topología de una red para realizar inferencias.

El análisis de clústeres agrupa objetos (nodos) de manera que los objetos dentro de un mismo clúster sean más similares entre sí que a los de otros clústeres. Esto se puede utilizar para realizar reconocimiento de patrones , análisis de imágenes , recuperación de información , análisis de datos estadísticos y mucho más. Tiene aplicaciones en ecología vegetal y animal , análisis de secuencias, análisis de actividad antimicrobiana y muchos otros campos. Los algoritmos de análisis de clústeres también se presentan en diversas formas, como el agrupamiento jerárquico , el agrupamiento k-means , el agrupamiento basado en distribución, el agrupamiento basado en densidad y el agrupamiento basado en cuadrícula.

Las bases de datos de anotación genética se utilizan comúnmente para evaluar las propiedades funcionales de conjuntos de genes obtenidos experimentalmente. El análisis de enriquecimiento de anotaciones (AEA) se utiliza para superar los sesgos derivados de los métodos estadísticos de superposición empleados para evaluar estas asociaciones. ^{[ 32 ]} Esto se logra mediante el uso de anotaciones de genes/proteínas para inferir qué anotaciones están sobrerrepresentadas en una lista de genes/proteínas extraída de una red.

• Modelo celular
• Herramienta Cytoscape
• Probabilidad bayesiana
• Medicina en red