Hispanopedia WikiEl bisantreno es una antracenil bishidrazona con actividad antineoplásica similar a la de las antraciclinas y un antimetabolito . [1] El bisantreno se intercala con el ADN y altera su configuración , lo que da lugar a roturas de cadenas simples de ADN, reticulación ADN-proteína e inhibición de la replicación del ADN. Este agente es similar a la doxorrubicina en cuanto a actividad quimioterapéutica, pero a diferencia de las antraciclinas como la doxorrubicina , exhibe poca cardiotoxicidad . [2]
Además de su actividad similar a la de la antraciclina, un artículo seminal de julio de 2020 de Su, R et al. en el City of Hope Hospital en Los Ángeles, California, EE. UU. identificó por primera vez que el bisantreno también es un potente inhibidor (IC 50 = 142 nM) de la proteína asociada a la masa grasa y la obesidad (FTO) , que es una ARN desmetilasa m 6 A. El mismo estudio encontró que el bisantreno es un inhibidor débil de ALKBH5, que es la única otra desmetilasa, es decir, el bisantreno también es un inhibidor selectivo de FTO. [3]
En 2021, se demostró preclínicamente que el bisantreno es cardioprotector cuando se administra junto con antraciclinas cardiotóxicas. [4]
Actualmente (a principios de 2024) se está acercando el final de un ensayo clínico de fase II para evaluar su eficacia en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en pacientes que han recibido un tratamiento previo intenso y para evaluar los posibles efectos secundarios adversos, incluida la cardiotoxicidad de la combinación. Los resultados provisionales de diciembre de 2023 se presentan en la sección Historial. [5]
Usos médicos
Los ensayos clínicos de bisantreno en la década de 1980 mostraron eficacia en una variedad de leucemias (incluida la leucemia mieloide aguda ), cáncer de mama y cáncer de ovario . [6]
Efectos secundarios adversos
Las dosis altas de bisantreno (por encima de 200 mg/m2 / día) causan efectos secundarios adversos típicos de los quimioterapéuticos de antraciclina . Los efectos secundarios adversos comunes incluyen pérdida de cabello , supresión de la médula ósea , vómitos , sarpullido e inflamación de la boca . Para un fármaco de quimioterapia, se considera que tiene una toxicidad relativamente baja. [7]
A diferencia de otros quimioterapéuticos a base de antraciclinas, el bisantreno muestra niveles bajos de cardiotoxicidad. En un estudio clínico de fase III sobre cáncer de mama metastásico, los pacientes estuvieron expuestos a dosis acumuladas superiores a 5440 mg/m2 sin desarrollar daño cardíaco. [ cita médica requerida ] [6] El mismo estudio observó tasas significativamente menores de pérdida de cabello y náuseas en comparación con los pacientes que recibieron doxorrubicina. [8]
Tres mecanismos de acción
El bisantreno tiene tres mecanismos de acción distintos.
El bisantreno contiene un cromóforo planar rico en electrones de tamaño apropiado para ser un agente intercalante de ADN y, in vitro , es un potente inhibidor de la síntesis de ADN y ARN. [6] [7]
El bisantreno también es un inhibidor potente y selectivo de la enzima FTO, que es una desmetilasa de ARNm m6A. El bisantreno actúa ocupando el bolsillo catalítico de FTO. Este es un descubrimiento relativamente reciente (julio de 2020). [3]
Finalmente, la Universidad de Newcastle y el Instituto de Investigación Médica Hunter descubrieron a finales de 2021 en una investigación preclínica que el bisantreno tiene un mecanismo de acción cardioprotector cuando se administra junto con un fármaco cardiotóxico como la doxorrubicina. A principios de 2024, los investigadores no habían anunciado la base molecular de este efecto cardioprotector. [4]
El mecanismo de acción cardioprotector del bisantreno es importante porque "15 de los 35 fármacos anticáncer disponibles comercialmente tienen efectos cardiotóxicos directos sobre los cardiomiocitos humanos". [9]
Según el Grupo de Trabajo de Cardio-Oncología de la Alianza Cardiovascular Australiana, un fármaco que sea simultáneamente anticancerígeno y cardioprotector es el "Santo Grial" de la cardio-oncología. [10]
Historia
El bisantreno fue desarrollado por Lederle Laboratories durante la década de 1970, una subsidiaria de American Cyanamid, como una alternativa menos cardiotóxica a las antraciclinas. A lo largo de la década de 1980 y principios de la de 1990, se llevaron a cabo más de 40 ensayos clínicos con bisantreno. El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) llevó a cabo un ensayo a gran escala con bisantreno bajo el nombre de "Orange Crush", que incluyó una serie de ensayos preclínicos que determinaron que el bisantreno era inactivo cuando se tomaba por vía oral, aunque se descubrió que era eficaz contra algunas células cancerosas por vía intravenosa, intraperitoneal o subcutánea. [ cita médica requerida ]
En la década de 1980, cuarenta y cuatro pacientes con cáncer de mama metastásico que se habían sometido a una extensa quimioterapia combinada con doxorrubicina y no habían respondido a la combinación, fueron tratadas con bisantreno. De los 40 pacientes evaluados, 9 mostraron una respuesta parcial y 18 mostraron que el cáncer no era progresivo sino estabilizado. [11]
El bisantreno fue aprobado para uso médico en humanos en Francia en 1990 para tratar los cánceres de leucemia mieloide aguda (LMA). [ cita requerida ]
Se ha sometido a 46 ensayos de fase II con 1.800 pacientes para probar su eficacia contra las células cancerosas. [ cita requerida ]
El medicamento fue retirado de la lista a principios de la década de 1990 debido a una serie de fusiones y adquisiciones farmacéuticas. [ cita requerida ]
En noviembre de 2019, investigadores del City of Hope Hospital de Los Ángeles, California, publicaron que un fármaco con el nombre en código "CS1" es un inhibidor potente y específico de FTO, una desmetilasa de ARNm m6A. Este artículo no identificó que "CS1" es en realidad bisantreno. [12]
En 2020, en el Hospital Sheba de Tel Aviv (Israel), cuatro de cada diez pacientes con leucemia mieloide aguda que habían recibido un tratamiento intensivo respondieron al bisantreno administrado como agente único. Los cuatro pacientes que respondieron presentaban enfermedad extramedular. [13]
En julio de 2020, investigadores del City of Hope Hospital de Los Ángeles, California, publicaron que el bisantreno (para el que utilizaron principalmente el nombre en código "CS1") es un inhibidor potente y específico de FTO, una desmetilasa de ARNm m6A. El hecho de que "CS1" sea en realidad bisantreno se menciona cerca del comienzo de la sección de Discusión del artículo. [3]
En 2021, investigadores de la Universidad de Chicago utilizaron bisantreno (al que denominaron "CS1", utilizando el nombre en código adoptado por el Hospital City of Hope) para inhibir con éxito la FTO en un experimento preclínico. [14]
En un ensayo preclínico publicado en enero de 2022, investigadores de la Universidad de Lille utilizaron bisantreno para inhibir la FTO con el fin de probar si un inhibidor de la FTO podría usarse potencialmente para tratar la desregulación del metabolismo de la glucosa en la diabetes tipo 2. [15]
En 2022, investigadores de la Universidad de Texas probaron de manera preclínica una combinación de bisantreno, venetoclax y decitabina para la leucemia mieloide aguda. [16]
Basándose en el estudio clínico de 2020 en el Hospital Sheba y los dos estudios preclínicos de la Universidad de Texas citados anteriormente, el ensayo clínico más reciente es el que se está llevando a cabo actualmente (a principios de 2024) como tratamiento combinado para la leucemia mieloide aguda en pacientes muy pretratados en el Hospital Sheba de Tel Aviv (Israel). En la etapa de búsqueda de dosis, tres de los seis pacientes muy pretratados fueron transferidos a un trasplante de médula ósea. [17] Los resultados provisionales de la etapa de expansión se anunciaron en diciembre de 2023 en un póster presentado en la conferencia de la Sociedad Estadounidense de Hematólogos de 2023. Los resultados son prometedores para estos pacientes muy pretratados. Seis pacientes se recuperaron lo suficiente como para ser transferidos a un trasplante de médula ósea. No se observó cardiotoxicidad de la combinación de bisantreno, fludarabina y clofarabina. [5]
En noviembre de 2023, investigadores de la Universidad de Newcastle y de Race Oncology Limited publicaron conjuntamente un estudio preclínico en la revista revisada por pares Blood. En él se descubrió que el bisanantreno es sinérgico con el agente hipometalante decitabina para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Los investigadores recomendaron que esta combinación se utilice en la práctica clínica. [18]
Nombres alternativos para el bisantreno
Nombres
El nombre químico del bisantreno es diclorhidrato de 9,10-antracenodicarboxaldehídobis[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazina].
Al bisantreno se le dio el apodo de “Orange Crush” en la década de 1980 debido a su color naranja fluorescente cuando está en solución. [19]
En las revistas de investigación sobre el cáncer, también se hace referencia al bisantreno como "CS1", a partir del artículo seminal de julio de 2020 de Su, R et al. El hecho de que "CS1" sea en realidad bisantreno se menciona cerca del comienzo de la sección de Discusión de ese artículo. [3]
Referencias
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- ^ "Bisantreno". PubChem . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . . Consultado el 17 de marzo de 2021 .
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