ARNTL2

El receptor de hidrocarburos arílicos translocador nuclear similar a 2 , también conocido como Arntl2, Mop9 , ^{[ 5 ]} Bmal2, ^{[ 6 ]} o Clif, ^{[ 7 ]} es un gen .

Arntl2 es un parálogo de Arntl , ambos homólogos del ciclo de Drosophila . ^{[ 8 ]} También se aislaron homólogos en peces, ^{[ 9 ]} aves ^{[ 10 ]} y mamíferos como ratones ^{[ 11 ]} y humanos. ^{[ 5 ]} Basándose en análisis filogenéticos , se propuso que Arntl2 surgió de la duplicación del gen Arntl al principio del linaje de los vertebrados, seguida de una rápida divergencia de la copia del gen Arntl. ^{[ 11 ]} El producto proteico del gen interactúa con CLOCK y NPAS2 para unirse a secuencias E-box en promotores regulados y activar su transcripción. ^{[ 5 ]} Aunque Arntl2 no es necesario para el funcionamiento normal del oscilador circadiano de los mamíferos, puede desempeñar un papel importante en la mediación de la salida del reloj circadiano . Quizás por ello, existe relativamente poca literatura publicada sobre el papel de Arntl2 en la regulación de la fisiología.

Arntl2 es un gen candidato para la diabetes tipo 1 humana . ^{[ 12 ]}

En estudios de sobreexpresión, la proteína ARNTL2 forma un heterodímero con CLOCK para regular las secuencias E-box en el promotor Pai-1 . ^{[ 7 ]} Trabajos recientes sugieren que esta interacción puede ocurrir en conjunto con complejos heterodiméricos ARNTL/CLOCK. ^{[ 13 ]}

El gen ARNTL2 fue descubierto originalmente en 2000 por John B. Hogenesch et al. ^{[ 5 ]} bajo el nombre MOP9 como parte de la superfamilia del dominio PAS de factores de transcripción eucariotas y como un homólogo de ARNTL/MOP3 . La caracterización inicial de MOP9 por Hogenesch indicó el papel de la proteína MOP9 como un socio del factor de transcripción bHLH-PAS CLOCK en que la proteína MOP9 forma un heterodímero transcripcionalmente activo con la proteína circadiana CLOCK. La proteína MOP9, al igual que la proteína MOP3, también se encontró que forma heterodímeros con MOP4 y factores inducibles por hipoxia incluyendo HIF1α . Se encontró que el gen MOP9 se coexpresa con CLOCK en el núcleo supraquiasmático (NSQ) en el hipotálamo, el sitio del oscilador circadiano central de los mamíferos. Debido a que MOP9 exhibe una extensa identidad de secuencia con genes como MOP3 y CYCLE , su dimerización con CLOCK y la expresión específica de MOP9 en el cerebro, particularmente en el SCN, Hogenesch et al. propusieron que MOP9 está involucrado en la regulación de la actividad locomotora como parte del sistema circadiano de los mamíferos. Estudios posteriores sobre el gen MOP9 han adoptado los nombres ARNTL2 y BMAL2, al igual que el gen ARNTL descubierto previamente. Al igual que ARNTL/BMAL1, una de las primeras funciones descubiertas de BMAL2 en el sistema circadiano fue a través de la formación del heterodímero BMAL2-CLOCK, y la transactivación relativa de BMAL2-CLOCK y BMAL1-CLOCK también ha indicado que BMAL1 y BMAL2 tienen funciones distinguibles e individualmente importantes en el sistema circadiano. ^{[ 14 ]} Los estudios de eliminación de BMAL1 y BMAL2 también han demostrado el efecto regulador de BMAL1 sobre la expresión de BMAL2, ^{[ 15 ]} y han indicado que BMAL2 puede desempeñar un papel más significativo en el sistema circadiano de lo que se apreciaba anteriormente, ^{[ 16 ]} aunque la naturaleza exacta del papel de BMAL2 aún no se ha dilucidado por completo.

La proteína BMAL2 sigue la estructura básica hélice-bucle-hélice de la familia PER-ARNT-SIM ^{[ 17 ]} y contiene un dominio bHLH-PAS en su región N-terminal y un extremo C-terminal variable . ^{[ 6 ]} El dominio PAS actúa como una superficie de dimerización y unión en el receptor de hidrocarburos arílicos (AHR). En general, BMAL2 comparte gran parte de su estructura con BMAL1. ^{[ 18 ]} Sin embargo, la ubicación de BMAL2 en el cromosoma 12 en humanos sugiere que el gen podría tener una función diferente en el embrión. ^{[ 17 ]}

BMAL2 forma un heterodímero con CLOCK, activa la transcripción y juega un papel en el oscilador molecular. BMAL1 y BMAL2 son reguladores positivos y activan la transcripción al unirse a potenciadores E-box proximales (–565 a –560 pb) y distales (–680 a –675 pb) del promotor PAI-1. ^{[ 13 ]} BMAL 2 funciona de manera similar a BMAL1, pero un estudio de investigación de 2009 encontró diferencias en las afinidades de los genes homólogos. ^{[ 19 ]} El gen Per2 mostró una afinidad más fuerte por el complejo BMAL2-CLOCK, y CRY2 tuvo una afinidad más fuerte por el complejo BMAL1-CLOCK. Tanto Per2 como CRY2 inhiben los complejos y regulan negativamente la transcripción. La verdadera función de Bmal2 aún no se comprende completamente., Un estudio de 2010 por Shi et al. al muestra que la sobreexpresión de BMAL2 en ratones knockout de BMAL1 rescata los ritmos locomotores y metabólicos. ^{[ 16 ]} En el mismo estudio, la ritmicidad no se rescató en tejidos periféricos, como el hígado y el pulmón. Bmal2 no puede reemplazar a Bmal1, y los dos no son intercambiables. La proteína sí desempeña un papel activo en el oscilador, pero Bmal2 no es necesario para las oscilaciones circadianas en ratones.

Se han encontrado ortólogos de BMAL2 en muchos mamíferos además de los humanos, incluidos chimpancés , perros y vacas (ARNTL2), ratones (Arntl2 y Bmal2) y ratas (ARNTL2), ^{[ 22 ]} así como en el pez cebra . ^{[ 11 ]} Los genes ARNTL2 difieren significativamente más entre especies que los genes ARNTL: las proteínas BMAL2 han divergido 20 veces más rápido que las proteínas BMAL1 desde que los genes divergieron, lo que sugiere una función no identificada en BMAL1 que no existe en BMAL2. Las proteínas BMAL2 humanas y del pez cebra contenían solo el 66% de los mismos aminoácidos , en lugar del 85% entre las proteínas BMAL1 humanas y del pez cebra. ^{[ 11 ]} Identificar la causa de las diferencias comparativamente significativas entre especies en BMAL2 será importante para comprender la función de BMAL2 en el reloj circadiano. ^{[ 11 ]}

Al igual que muchos genes involucrados en el sistema circadiano, BMAL2 es un parálogo de BMAL1. Sin embargo, un estudio de 2000 realizado por Bunger et al. ^{[ 15 ]} demostró que, a diferencia de otros pares de parálogos en el sistema circadiano, como Per1 / Per2 , Cry1 / Cry2 y Clock / Npas2 , solo se requiere una eliminación de BMAL1 o BMAL2 para conferir arritmia, en lugar de una eliminación de ambos parálogos, aunque otros estudios han indicado que las eliminaciones específicas de BMAL1 también tienen efectos significativos en el metabolismo y la longevidad. ^{[ 23 ] [ 24 ]} El mismo estudio de 2000 realizado por Bunger et al. también indicó que las eliminaciones de BMAL1 regulan negativamente la expresión de BMAL2. ^{[ 15 ]} Un estudio de 2010 realizado por Shi et al. ^{[ 16 ]} encontraron que la expresión de BMAL2, conferida por un promotor expresado constitutivamente , puede rescatar tanto la ritmicidad circadiana en la locomoción como los fenotipos metabólicos en ratones knockout de Bmal1. Por lo tanto, BMAL1 y BMAL2 forman un par de parálogos funcionalmente redundantes, pero en ratones, la expresión de BMAL2 está regulada por BMAL1 de tal manera que el knocking de BMAL1 resulta efectivamente en el knocking tanto de BMAL1 como de BMAL2, lo que indica que BMAL2 puede desempeñar un papel más importante en el sistema circadiano de lo que se pensaba anteriormente. Sin embargo, este mismo estudio de Shi et al. ^{[ 16 ]} también encontró que la sobreexpresión de BMAL2 es finalmente insuficiente para impulsar ritmos circadianos en los tejidos periféricos de ratones, por lo que sugiere que los ritmos conductuales observados en este estudio pueden provenir de relojes moleculares débiles fortalecidos a través de redes con el núcleo supraquiasmático (NSQ) .

La región C-terminal de la proteína BMAL1 es crucial para generar oscilaciones circadianas sostenidas a nivel celular. Dos dominios específicos dentro de este extremo C-terminal intrínsecamente desestructurado permiten esta función, distinguiendo a BMAL1 de BMAL2. La regulación del dominio de transactivación (TAD) de BMAL1 como mecanismo clave en la sincronización circadiana es un área de investigación en curso. ^{[ 25 ]}

Se sabe que los genes BMAL1 y BMAL2 desempeñan un papel en la homeostasis de la glucosa. ^{[ 26 ]} Un estudio de investigación de 2015 ^{[ 26 ]} utilizó genética directa para encontrar un genotipo de BMAL2 asociado con la diabetes tipo 2. El BMAL2 rs7958822 es un polimorfismo y tiene varios genotipos: A/G, A/A y G/G. El estudio encontró una asociación entre los hombres obesos con genotipos A/G y A/C del BMAL2 rs7958822 y una mayor prevalencia de diabetes tipo 2.

Estudios previos han encontrado desincronización en la síntesis de cortisol y la temperatura corporal en pacientes con enfermedad de Parkinson, lo que sugiere un papel de los genes circadianos en la enfermedad, ^{[ 27 ]} El estudio utilizó un ensayo de RT-PCR para rastrear el gen BMAL2 en pacientes con EP y encontró cambios en la expresión, específicamente a las 21:00 y a las 00:00. Se necesita más investigación para encontrar el mecanismo molecular detrás de esto, pero los resultados sugieren que BMAL 2 y el reloj molecular juegan un papel en la enfermedad de Parkinson.

En las células de cáncer colorrectal, la sobreexpresión de BMAL2 se ha asociado con niveles más altos de carga mutacional tumoral (TMB) como resultado de la sobreexpresión subsiguiente de PAI1. ^{[ 28 ]} La relación entre BMAL2 y TMB se ha investigado en muchos modelos, proporcionando más evidencia de una correlación positiva entre la expresión de BMAL2 y la expresión de promotores de TMB. ^{[ 29 ]} Sin embargo, todavía existe una brecha en la investigación que estudia la capacidad predictiva de la expresión génica circadiana, incluyendo BMAL2, en relación con los niveles de TMB.

• Arntl (Bmal1)

• ARNTL2+proteína,+humano en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Ubicación del genoma humano ARNTL2 y página con detalles del gen ARNTL2 en el navegador genómico de UCSC .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q8WYA1 (proteína 2 similar al translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos) en el PDBe-KB .