Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Toxina botulínica

La toxina botulínica , neurotoxina botulínica o botox es una proteína neurotóxica producida por la bacteria Clostridium botulinum y especies relacionadas, y se considera la sust...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La toxina botulínica , neurotoxina botulínica o botox es una proteína neurotóxica producida por la bacteria Clostridium botulinum y especies relacionadas, y se considera la sustancia natural más letal jamás registrada en la literatura química. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] Impide la liberación del neurotransmisor acetilcolina de las terminaciones axónicas en la unión neuromuscular , causando así parálisis flácida . [ 26 ] La toxina causa la enfermedad botulismo . [ 27 ] La toxina botulínica es un inhibidor de la liberación de acetilcolina y un agente bloqueador neuromuscular. [ 1 ] [ 21 ] La toxina botulínica fue desarrollada como agente biológico por los programas de armas biológicas soviéticos , estadounidenses e iraquíes . En forma fuertemente diluida, la toxina también se utiliza con fines médicos y cosméticos . [ 28 ] [ 29 ]

Los siete tipos principales de toxina botulínica se denominan tipos A a G (A, B, C1, C2, D, E, F y G). [ 28 ] [ 30 ] Ocasionalmente se encuentran nuevos tipos. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] Los tipos A y B son capaces de causar enfermedades en humanos y también se utilizan comercial y médicamente. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] Los tipos C-G son menos comunes.

En 2025, se resolvió la estructura del complejo completo de neurotoxina botulínica de 14 subunidades (L-PTC). [ 37 ]

Estructura del complejo completo de la neurotoxina botulínica B de 14 subunidades (L-PTC)
El complejo de toxina (L-PTC) con sus 14 componentes. La toxina en sí es de color rosa y se encuentra en la parte superior del complejo. La estructura consta de decenas de miles de átomos, y aquí solo se muestra la superficie del complejo. [ 37 ]

La intoxicación puede ocurrir de forma natural como resultado de una herida o infección intestinal, o por la ingestión de la toxina formada en los alimentos. La dosis letal media estimada en humanos de la toxina tipo A es de 1,3 a 2,1 ng /kg por vía intravenosa o intramuscular , de 10 a 13 ng/kg por inhalación o de 1 μg/kg por vía oral. [ 38 ]   

Usos médicos

La toxina botulínica se utiliza para tratar diversas indicaciones terapéuticas, muchas de las cuales no forman parte de la etiqueta aprobada del medicamento. [ 29 ]

espasticidad muscular

La toxina botulínica se utiliza para tratar varios trastornos caracterizados por movimientos musculares hiperactivos, incluyendo parálisis cerebral , [ 39 ] [ 40 ] espasticidad post-ictus , [ 41 ] espasticidad post-lesión medular, [ 42 ] espasmos de cabeza y cuello, [ 43 ] párpado , [ 27 ] vagina , [ 44 ] extremidades, mandíbula y cuerdas vocales . [ 45 ] De manera similar, la toxina botulínica se utiliza para relajar la contracción muscular, incluyendo la del esófago , [ 46 ] mandíbula , [ 47 ] tracto urinario inferior y vejiga , [ 48 ] o la contracción anal que puede exacerbar la fisura anal . [ 49 ] La toxina botulínica parece ser eficaz para la vejiga hiperactiva refractaria . [ 50 ]

Otros trastornos musculares

El estrabismo , también conocido como alineación ocular incorrecta, se produce por desequilibrios en la acción de los músculos que rotan los ojos. Esta afección a veces se puede aliviar debilitando un músculo que tira con demasiada fuerza o que tira en contra de uno que se ha debilitado por una enfermedad o un traumatismo. Los músculos debilitados por la inyección de toxinas se recuperan de la parálisis después de varios meses, por lo que podría parecer necesario repetir la inyección; sin embargo, los músculos se adaptan a las longitudes a las que se mantienen crónicamente, [ 51 ] de modo que si un músculo paralizado es estirado por su antagonista, se alarga, mientras que el antagonista se acorta, produciendo un efecto permanente. [ 52 ]

En enero de 2014, la toxina botulínica fue aprobada por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido para el tratamiento de la limitación del movimiento del tobillo debido a la espasticidad de las extremidades inferiores asociada a un accidente cerebrovascular en adultos. [ 53 ] [ 54 ]

En julio de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la abobotulinumtoxina A (Dysport) para inyección para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores en pacientes pediátricos de dos años de edad o mayores. [ 55 ] [ 56 ] La abobotulinumtoxina A es la primera y única toxina botulínica aprobada por la FDA para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores en niños. [ 57 ] En los Estados Unidos, la FDA aprueba el texto de las etiquetas de los medicamentos recetados y las afecciones médicas para las que el fabricante del medicamento puede venderlo. Sin embargo, los prescriptores pueden prescribirlos libremente para cualquier afección que deseen, también conocido como uso fuera de etiqueta . [ 58 ] Las toxinas botulínicas se han utilizado fuera de etiqueta para varias afecciones pediátricas, incluida la esotropía infantil . [ 59 ]

Sudoración excesiva

Las inyecciones de toxina botulínica (TBO) son una tendencia clínica moderna para tratar la hiperhidrosis, de la cual la hiperhidrosis palmar es un síntoma frecuente. [ 60 ] Por ejemplo, la abobotulinumtoxina A ha sido aprobada para el tratamiento de la hiperhidrosis axilar , que no puede controlarse con agentes tópicos. [ 45 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]

Migraña

En 2010, la FDA aprobó las inyecciones intramusculares de toxina botulínica para el tratamiento profiláctico de la migraña crónica . [ 64 ] Sin embargo, el uso de inyecciones de toxina botulínica para la migraña episódica no ha sido aprobado por la FDA. [ 65 ] [ 66 ]

Usos cosméticos

Inyección de toxina botulínica en el rostro humano

En aplicaciones cosméticas, la toxina botulínica se considera relativamente segura y eficaz [ 67 ] para la reducción de arrugas faciales , especialmente en el tercio superior del rostro. [ 68 ] Las formas comerciales se comercializan bajo las marcas Botox Cosmetic/Vistabel de Allergan , Dysport/Azzalure de Galderma e Ipsen , Xeomin/Bocouture de Merz, Jeuveau/Nuceiva de Evolus, fabricadas por Daewoong en Corea del Sur. Los efectos de las inyecciones de toxina botulínica para las líneas glabelares ("líneas del 11" entre las cejas) suelen durar de dos a cuatro meses y, en algunos casos, dependiendo del producto, algunos pacientes experimentan una duración del efecto más prolongada de hasta seis meses o más. [ 68 ] La inyección de toxina botulínica en los músculos debajo de las arrugas faciales provoca la relajación de esos músculos, lo que resulta en el alisado de la piel suprayacente. [ 68 ] El alisado de las arrugas suele ser visible de tres a cinco días después de la inyección, con un efecto máximo generalmente una semana después de la inyección. [ 68 ] Los músculos pueden ser tratados repetidamente para mantener la apariencia lisa. [ 68 ]

DaxibotulinumtoxinA (Daxxify) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2022. [ 21 ] [ 69 ] Está indicado para la mejora temporal en la apariencia de líneas glabelares moderadas a severas. [ 21 ] [ 69 ] [ 70 ] DaxibotulinumtoxinA es un inhibidor de la liberación de acetilcolina y un agente bloqueador neuromuscular. [ 21 ] La FDA aprobó daxibotulinumtoxinA basándose en la evidencia de dos ensayos clínicos (Estudios GL-1 y GL-2), de 609 adultos con líneas glabelares moderadas a severas. [ 69 ] Los ensayos se llevaron a cabo en 30 sitios en los Estados Unidos y Canadá. [ 69 ] Ambos ensayos reclutaron participantes de 18 a 75 años con líneas glabelares moderadas a severas. [ 69 ] Los participantes recibieron una única inyección intramuscular de daxibotulinumtoxinA o placebo en cinco sitios dentro de los músculos entre las cejas. [ 69 ] Los efectos secundarios más comunes de la daxibotulinumtoxinA son dolor de cabeza, párpados caídos y debilidad de los músculos faciales . [ 69 ]

LetibotulinumtoxinA (Letybo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2024. [ 1 ] [ 71 ] [ 72 ] Está indicado para mejorar temporalmente la apariencia de las líneas glabelares moderadas a severas. [ 1 ] [ 73 ] La FDA aprobó letibotulinumtoxinA basándose en la evidencia de tres ensayos clínicos (BLESS I [NCT02677298], BLESS II [NCT02677805] y BLESS III [NCT03985982]) de 1271 participantes con arrugas moderadas a severas entre las cejas para evaluar la eficacia y la seguridad. [ 71 ] Estos ensayos se llevaron a cabo en 31 centros en los Estados Unidos y la Unión Europea. [ 71 ] Los tres ensayos reclutaron participantes de 18 a 75 años con líneas glabelares moderadas a severas (arrugas entre las cejas). [ 71 ] Los participantes recibieron una única inyección intramuscular de letibotulinumtoxinA o placebo en cinco puntos dentro de los músculos entre las cejas. [ 71 ] Los efectos secundarios más comunes de letibotulinumtoxinA son dolor de cabeza, caída del párpado y la ceja, y espasmos del párpado. [ 71 ]

Otros

La toxina botulínica también se utiliza para tratar trastornos de nervios hiperactivos, incluyendo sudoración excesiva, [ 61 ] dolor neuropático , [ 74 ] y algunos síntomas de alergia . [ 45 ] Además de estos usos, se está evaluando la toxina botulínica para el tratamiento del dolor crónico . [ 75 ] Los estudios muestran que la toxina botulínica puede inyectarse en las articulaciones artríticas del hombro para reducir el dolor crónico y mejorar el rango de movimiento. [ 76 ] El uso de toxina botulínica A en niños con parálisis cerebral es seguro en los músculos de las extremidades superiores e inferiores. [ 39 ] [ 40 ]

Efectos secundarios

Aunque la toxina botulínica se considera generalmente segura en el ámbito clínico, su uso puede provocar efectos secundarios graves. Lo más frecuente es que la toxina botulínica se inyecte en el grupo muscular equivocado o que, con el tiempo, se extienda desde el lugar de la inyección, causando parálisis temporal de músculos no deseados. [ 77 ] En al menos tres casos se informó de diplopía temporal debido a inyecciones subcutáneas con fines cosméticos. [ 78 ]

Los efectos secundarios del uso cosmético generalmente resultan de la parálisis no deseada de los músculos faciales. Estos incluyen parálisis facial parcial, debilidad muscular y dificultad para tragar . Sin embargo, los efectos secundarios no se limitan a la parálisis directa y también pueden incluir dolores de cabeza, síntomas parecidos a la gripe y reacciones alérgicas. [ 79 ] Así como los tratamientos cosméticos solo duran unos meses, los efectos secundarios de la parálisis pueden tener la misma duración. [ 80 ] Al menos en algunos casos, se informa que estos efectos se disipan en las semanas posteriores al tratamiento. [ 81 ] Los hematomas en el sitio de inyección no son un efecto secundario de la toxina, sino del modo de administración, y se informa que se pueden prevenir si el médico aplica presión en el sitio de inyección; cuando ocurre, se informa que en casos específicos duran de 7 a 11 días. [ 82 ] Cuando se inyecta el músculo masetero de la mandíbula, la pérdida de la función muscular puede resultar en una pérdida o reducción de la fuerza para masticar alimentos sólidos. [ 79 ] Con dosis altas continuas, los músculos pueden atrofiarse o perder fuerza; Las investigaciones han demostrado que esos músculos se regeneran después de un descanso del Botox. [ 83 ]

Los efectos secundarios del uso terapéutico pueden ser mucho más variados dependiendo del lugar de la inyección y la dosis de toxina inyectada. En general, los efectos secundarios del uso terapéutico pueden ser más graves que los que se presentan durante el uso cosmético. Estos pueden deberse a la parálisis de grupos musculares críticos e incluir arritmia , infarto de miocardio y, en algunos casos, convulsiones, paro respiratorio y muerte. [ 79 ] Además, los efectos secundarios comunes en el uso cosmético también son comunes en el uso terapéutico, como dificultad para tragar, debilidad muscular, reacciones alérgicas y síndromes similares a la gripe. [ 79 ]

En respuesta a la aparición de estos efectos secundarios, en 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) notificó al público sobre los peligros potenciales de la toxina botulínica como tratamiento. Es decir, la toxina puede propagarse a áreas distantes del sitio de inyección y paralizar grupos musculares no deseados, especialmente cuando se usa para tratar la espasticidad muscular en niños tratados por parálisis cerebral. [ 84 ] En 2009, la FDA anunció que se agregarían advertencias en recuadro a los productos de toxina botulínica disponibles, advirtiendo sobre su capacidad de propagarse desde el sitio de inyección. [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] Sin embargo, el uso clínico de la toxina botulínica A en niños con parálisis cerebral ha demostrado ser seguro con efectos secundarios mínimos. [ 39 ] [ 40 ] Además, la FDA anunció cambios de nombre para varios productos de toxina botulínica, para enfatizar que los productos no son intercambiables y requieren diferentes dosis para un uso adecuado. Botox y Botox Cosmetic recibieron el nombre genérico de onabotulinumtoxinA, Myobloc como rimabotulinumtoxinB, y Dysport conservó su nombre genérico de abobotulinumtoxinA. [ 85 ] En conjunto con esto, la FDA emitió una comunicación a los profesionales de la salud reiterando los nuevos nombres de los medicamentos y los usos aprobados para cada uno. Health Canada emitió una advertencia similar en 2009, advirtiendo que los productos de toxina botulínica pueden propagarse a otras partes del cuerpo. [ 89 ]

Papel en la enfermedad

La toxina botulínica producida por Clostridium botulinum (una bacteria anaeróbica grampositiva) es la causa del botulismo. [ 27 ] [ 90 ] [ 91 ] Los humanos suelen ingerir la toxina al consumir alimentos enlatados en mal estado en los que se ha desarrollado C.  botulinum . Sin embargo, la toxina también puede introducirse a través de una herida infectada. En los bebés, la bacteria a veces puede crecer en los intestinos y producir toxina botulínica en su interior, lo que puede causar una afección conocida como síndrome del bebé hipotónico . [ 92 ] En todos los casos, la toxina puede propagarse, bloqueando los nervios y la función muscular. En casos graves, la toxina puede bloquear los nervios que controlan el sistema respiratorio o el corazón, lo que puede provocar la muerte. [ 22 ]

El botulismo puede ser difícil de diagnosticar, ya que puede parecerse a enfermedades como el síndrome de Guillain-Barré , la miastenia gravis y el accidente cerebrovascular . Otras pruebas, como la tomografía cerebral y el análisis del líquido cefalorraquídeo, pueden ayudar a descartar otras causas. Si los síntomas del botulismo se diagnostican a tiempo, se pueden administrar diversos tratamientos. Para eliminar los alimentos contaminados que quedan en el intestino, se pueden usar enemas o vómitos inducidos. [ 93 ] En caso de infecciones de heridas, se puede extirpar quirúrgicamente el material infectado. [ 93 ] La antitoxina botulínica está disponible y se puede usar para prevenir el empeoramiento de los síntomas, aunque no revertirá el daño nervioso existente. En casos graves, se puede usar la respiración mecánica para ayudar a las personas con insuficiencia respiratoria . [ 93 ] El daño nervioso se cura con el tiempo, generalmente en semanas o meses. [ 94 ] Con el tratamiento adecuado, la tasa de mortalidad por intoxicación botulínica se puede reducir considerablemente. [ 93 ]

Existen dos preparados de antitoxinas botulínicas para el tratamiento del botulismo. La antitoxina botulínica trivalente (serotipos A, B, E) se obtiene de fuentes equinas mediante anticuerpos completos . La segunda antitoxina es la antitoxina botulínica heptavalente (serotipos A, B, C, D, E, F, G), que se obtiene de anticuerpos equinos modificados para reducir su inmunogenicidad. Esta antitoxina es eficaz contra todas las cepas principales del botulismo. [ 95 ] [ 33 ]

Mecanismo de acción

Moléculas diana de la neurotoxina botulínica (abreviada BoNT ) y la neurotoxina tetánica ( TeNT ), toxinas que actúan dentro del terminal del axón [ 96 ].

La toxina botulínica ejerce su efecto al escindir proteínas clave necesarias para la activación nerviosa. Primero, la toxina se une específicamente a la superficie presináptica de las neuronas que utilizan el neurotransmisor acetilcolina . Una vez unida al terminal nervioso, la neurona absorbe la toxina en una vesícula mediante endocitosis mediada por receptores . [ 97 ] A medida que la vesícula se mueve más adentro de la célula, se acidifica, activando una porción de la toxina que la desencadena para atravesar la membrana de la vesícula y entrar en el citoplasma celular . [ 22 ] Las neurotoxinas botulínicas reconocen simultáneamente distintas clases de receptores ( gangliósidos , sinaptotagmina y SV2 ). [ 98 ] Una vez dentro del citoplasma, la toxina escinde las proteínas SNARE (proteínas que median la fusión de vesículas, con sus compartimentos unidos a la membrana diana), lo que significa que las vesículas de acetilcolina no pueden unirse a la membrana celular intracelular, [ 97 ] impidiendo que la célula libere vesículas de neurotransmisor. Esto detiene la señalización nerviosa, lo que conduce a la parálisis flácida . [ 22 ] [ 98 ]

La toxina en sí se libera de la bacteria como una sola cadena, luego se activa cuando es escindida por sus propias proteasas. [ 45 ] La forma activa consiste en una proteína de dos cadenas compuesta por un polipéptido de cadena pesada de 100 kDa unido mediante un enlace disulfuro a un polipéptido de cadena ligera de 50 kDa. [ 99 ] La cadena pesada contiene dominios con varias funciones; tiene el dominio responsable de unirse específicamente a terminales nerviosas presinápticas , así como el dominio responsable de mediar la translocación de la cadena ligera al citoplasma celular cuando la vacuola se acidifica. [ 22 ] [ 99 ] La cadena ligera es una metaloproteasa de zinc de la familia M27 y es la parte activa de la toxina. Se transloca al citoplasma de la célula huésped donde escinde la proteína huésped SNAP-25 , un miembro de la familia de proteínas SNARE, que es responsable de la fusión . La proteína SNAP-25 escindida no puede mediar la fusión de vesículas con la membrana de la célula huésped, impidiendo así la liberación del neurotransmisor acetilcolina desde las terminaciones axónicas. [ 22 ] Este bloqueo se revierte lentamente a medida que la toxina pierde actividad y las proteínas SNARE se regeneran gradualmente en la célula afectada. [ 22 ]

Los siete serotipos de toxinas (A-G) se separan tradicionalmente por su antigenicidad. Tienen diferentes estructuras terciarias y diferencias de secuencia. [ 99 ] [ 100 ] Si bien los diferentes tipos de toxinas se dirigen a miembros de la familia SNARE, los diferentes tipos de toxinas se dirigen a diferentes miembros de la familia SNARE. [ 96 ] Los serotipos A, B y E causan botulismo humano, y las actividades de los tipos A y B duran más tiempo in vivo (de varias semanas a meses). [ 99 ] Los tipos de toxinas existentes pueden recombinarse para crear tipos "híbridos" (mosaico, quiméricos). Ejemplos incluyen BoNT/CD, BoNT/DC y BoNT/FA, donde la primera letra indica el tipo de cadena ligera y la última el tipo de cadena pesada. [ 101 ] BoNT/FA recibió considerable atención bajo el nombre de "BoNT/H", ya que se pensó erróneamente que no podía ser neutralizado por ninguna antitoxina existente. [ 33 ]

Las toxinas botulínicas están estrechamente relacionadas con la toxina tetánica . Ambas se conocen colectivamente como neurotoxinas de Clostridium y la cadena ligera está clasificada por MEROPS como familia M27. [ 102 ] Las neurotoxinas de Clostridium pertenecen a la familia más amplia de toxinas AB , que también incluye la toxina del ántrax y la toxina de la difteria . Los tipos no clásicos incluyen BoNT/X ( P0DPK1 ), que es tóxica en ratones y posiblemente en humanos; [ 31 ] [ 32 ] una BoNT/J ( A0A242DI27 ) encontrada en Enterococcus bovino ; [ 103 ] y una BoNT/Wo ( A0A069CUU9 ) encontrada en Weissella oryzae que coloniza el arroz . [ 101 ]

Historia

Descripciones iniciales y descubrimiento

Uno de los primeros brotes registrados de botulismo transmitido por alimentos ocurrió en 1793 en el pueblo de Wildbad en lo que hoy es Baden-Württemberg , Alemania. Trece personas enfermaron y seis murieron después de comer estómago de cerdo relleno de morcilla , una exquisitez local. Casos adicionales de intoxicación alimentaria mortal en Württemberg llevaron a las autoridades a emitir una advertencia pública contra el consumo de morcillas ahumadas en 1802 y a recopilar informes de casos de "intoxicación por morcilla". [ 104 ] Entre 1817 y 1822, el médico alemán Justinus Kerner publicó la primera descripción completa de los síntomas del botulismo, basada en extensas observaciones clínicas y experimentos con animales. Concluyó que la toxina se desarrolla en las morcillas en mal estado en condiciones anaeróbicas, es una sustancia biológica, actúa sobre el sistema nervioso y es letal incluso en pequeñas cantidades. [ 104 ] Kerner planteó la hipótesis de que esta "toxina de salchicha" podría usarse para tratar diversas enfermedades causadas por un sistema nervioso hiperactivo, siendo el primero en sugerir su posible uso terapéutico. [ 105 ] En 1870, el médico alemán Müller acuñó el término botulismo para describir la enfermedad causada por la intoxicación con salchicha, a partir de la palabra latina botulus , que significa "salchicha". [ 105 ]

En 1895, Émile van Ermengem , un microbiólogo belga, descubrió lo que hoy se conoce como Clostridium botulinum y confirmó que una toxina producida por la bacteria causa el botulismo. [ 106 ] El 14 de diciembre de 1895, se produjo un gran brote de botulismo en el pueblo belga de Ellezelles , ocurrido en un funeral donde se consumió jamón encurtido y ahumado; tres personas fallecieron. Al examinar el jamón contaminado y realizar autopsias a las personas que murieron tras consumirlo, van Ermengem aisló un microorganismo anaeróbico al que denominó Bacillus botulinus . [ 104 ] También realizó experimentos con animales utilizando extractos de jamón, cultivos bacterianos aislados y extractos de toxinas de la bacteria. A partir de estos, concluyó que la bacteria en sí misma no causa el botulismo transmitido por los alimentos, sino que produce una toxina que provoca la enfermedad al ser ingerida. [ 107 ] Como resultado de la investigación de Kerner y van Ermengem, se pensó que solo la carne o el pescado contaminados podían causar botulismo. Esta idea fue refutada en 1904 cuando ocurrió un brote de botulismo en Darmstadt , Alemania, debido a frijoles blancos enlatados. En 1910, el microbiólogo alemán J. Leuchs publicó un artículo que mostraba que diferentes cepas de Bacillus botulinus causaron los brotes en Ellezelles y Darmstad y que las toxinas eran serológicamente distintas. [ 104 ] En 1917, Bacillus botulinus fue renombrado Clostridium botulinum , ya que se decidió que el término Bacillus debía referirse a un grupo de microorganismos aerobios, mientras que Clostridium se usaría solo para describir un grupo de microorganismos anaerobios. [ 106 ] En 1919, Georgina Burke utilizó reacciones toxina-antitoxina para identificar dos cepas de Clostridium botulinum , a las que denominó A y B. [ 106 ]

Conservación de alimentos

Durante las siguientes tres décadas, de 1895 a 1925, mientras la industria de conservas de alimentos se acercaba a alcanzar los mil millones de dólares anuales, el botulismo se convertía en un peligro para la salud pública. Karl Friedrich Meyer , un científico veterinario suizo-estadounidense, creó un centro en la Fundación Hooper de San Francisco, donde desarrolló técnicas para cultivar el microorganismo y extraer la toxina, y, a la inversa, para prevenir su crecimiento y la producción de toxinas, así como para inactivarla mediante calor. De este modo, se preservó la industria de conservas de California. [ 108 ]

Segunda Guerra Mundial

Con el estallido de la Segunda Guerra Mundial, se investigó la militarización de la toxina botulínica en Fort Detrick , Maryland. Carl Lamanna y James Duff [ 109 ] desarrollaron las técnicas de concentración y cristalización que Edward J. Schantz utilizó para crear el primer producto clínico. Cuando se disolvió el Cuerpo Químico del Ejército , Schantz se trasladó al Instituto de Investigación Alimentaria de Wisconsin, donde fabricó la toxina para uso experimental y la proporcionó a la comunidad académica.

El mecanismo de acción de la toxina botulínica —que consiste en bloquear la liberación del neurotransmisor acetilcolina en las terminaciones nerviosas— se dilucidó a mediados del siglo XX [ 110 ] y sigue siendo un tema de investigación importante. Casi todos los tratamientos con toxinas se basan en este efecto sobre diversos tejidos corporales.

Guerra fría

El programa soviético de armas biológicas inició un programa centrado en la toxina botulínica a partir de 1951 en el Instituto de Investigación Científica de Higiene del Ministerio de Defensa en el óblast de Sverdlovsk . [ 111 ]

El programa de armas biológicas de Estados Unidos poseía toxina botulínica antes de ser disuelto en 1969. [ 112 ]

El programa iraquí de armas biológicas comenzó a desarrollar la toxina botulínica en su planta de producción de Al Hakum a partir de 1989, base para la cual recibió originalmente entre una variedad de agentes de la Colección Americana de Cultivos Tipo en 1988. [ 113 ]

estrabismo

Los oftalmólogos especializados en trastornos de los músculos oculares ( estrabismo ) habían desarrollado el método de inyección guiada por EMG (utilizando el electromiograma , la señal eléctrica de un músculo activado, para guiar la inyección) de anestésicos locales como técnica diagnóstica para evaluar la contribución de un músculo individual a un movimiento ocular. [ 114 ] Debido a que la cirugía de estrabismo frecuentemente necesitaba repetirse, se emprendió una búsqueda de tratamientos de inyección no quirúrgicos utilizando varios anestésicos, alcoholes, enzimas, bloqueadores enzimáticos y neurotoxinas de serpiente. Finalmente, inspirados por el trabajo de Daniel B. Drachman con pollos en Johns Hopkins, [ 115 ] Alan B. Scott y colegas inyectaron toxina botulínica en los músculos extraoculares de monos. [ 116 ] El resultado fue notable; unos pocos picogramos indujeron una parálisis que se limitó al músculo objetivo, de larga duración y sin efectos secundarios.

Tras perfeccionar las técnicas de liofilización, amortiguación con albúmina y garantía de esterilidad, potencia y seguridad, Scott solicitó a la FDA la autorización para su uso experimental y comenzó a fabricar la neurotoxina botulínica tipo A en su laboratorio de San Francisco. Inyectó a los primeros pacientes con estrabismo en 1977, informó sobre su utilidad clínica en 1980 [ 117 ] y pronto había capacitado a cientos de oftalmólogos en la inyección guiada por EMG del fármaco que denominó Oculinum ("alineador ocular").

En 1986, Oculinum Inc., microfabricante y distribuidor de toxina botulínica de Scott, no pudo obtener un seguro de responsabilidad civil por productos defectuosos y dejó de suministrar el medicamento. A medida que se agotaban las existencias, las personas que dependían de las inyecciones periódicas se desesperaron. Durante cuatro meses, mientras se resolvían los problemas de responsabilidad civil, los pacientes estadounidenses con blefaroespasmo viajaron a centros oftalmológicos canadienses para recibir sus inyecciones. [ 118 ]

Basándose en datos de miles de personas recopilados por 240 investigadores, Oculinum Inc. (que pronto fue adquirida por Allergan) recibió la aprobación de la FDA en 1989 para comercializar Oculinum para uso clínico en los Estados Unidos para tratar el estrabismo (ojos bizcos) y el blefaroespasmo (parpadeo incontrolable) en adultos. [ 119 ] Allergan comenzó entonces a utilizar la marca registrada Botox. [ 120 ] Esta aprobación original se otorgó en virtud de la Ley de Medicamentos Huérfanos de los Estados Unidos de 1983. [ 121 ]

Productos cosméticos

Médico realizando una inyección de toxina botulínica

El efecto de la toxina botulínica tipo A en la reducción y eliminación de las arrugas de la frente fue descrito y publicado por primera vez por el Dr. Richard Clark, cirujano plástico de Sacramento, California. En 1987, Clark se enfrentó al reto de eliminar la deformidad causada por el funcionamiento exclusivo de los músculos del lado derecho de la frente tras la parálisis del lado izquierdo durante un lifting facial. Esta paciente deseaba mejorar su apariencia tras el lifting, pero presentaba una extraña elevación unilateral de la ceja derecha, mientras que la izquierda permanecía caída. Además, mostraba constantemente profundas arrugas expresivas en la frente derecha, mientras que el lado izquierdo estaba perfectamente liso debido a la parálisis. Clark sabía que la toxina botulínica se utilizaba de forma segura para tratar el estrabismo en bebés, por lo que solicitó y obtuvo la aprobación de la FDA para experimentar con ella y paralizar los músculos de la frente derecha, que normalmente producen arrugas, para que ambos lados de la frente tuvieran la misma apariencia. Este estudio y caso clínico sobre el uso cosmético de la toxina botulínica para tratar una complicación estética de una cirugía estética fue el primer informe sobre el tratamiento específico de las arrugas y se publicó en la revista Plastic and Reconstructive Surgery en 1989. [ 122 ] Los editores de la revista de la Sociedad Americana de Cirujanos Plásticos han declarado claramente que "el primer uso descrito de la toxina en circunstancias estéticas fue realizado por Clark y Berris en 1989". [ 123 ]

JD y JA Carruthers también estudiaron e informaron en 1992 sobre el uso de la toxina botulínica tipo A como tratamiento cosmético.[78] Realizaron un estudio con participantes cuya única preocupación era la arruga o surco glabelar de la frente. Los participantes del estudio eran por lo demás normales. Dieciséis de los diecisiete participantes disponibles para el seguimiento mostraron una mejora cosmética. Este estudio se presentó en una reunión en 1991. El estudio para el tratamiento de las líneas de expresión glabelares se publicó en 1992. [ 124 ] Este resultado fue posteriormente confirmado por otros grupos (Brin y el grupo de la Universidad de Columbia bajo Monte Keen [ 125 ] ). La FDA anunció la aprobación regulatoria de la toxina botulínica tipo A (Botox Cosmetic) para mejorar temporalmente la apariencia de las líneas de expresión moderadas a severas entre las cejas (líneas glabelares) en 2002 después de extensos ensayos clínicos. [ 126 ] Mucho antes de esto, el uso cosmético de la toxina botulínica tipo A se generalizó. [ 127 ] Los resultados de Botox Cosmetic pueden durar hasta cuatro meses y pueden variar con cada paciente. [ 128 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó un método alternativo de prueba de seguridad del producto en respuesta a la creciente preocupación pública de que se requería la prueba de LD50 para cada lote vendido en el mercado. [ 129 ] [ 130 ]

La toxina botulínica tipo A también se ha utilizado en el tratamiento de sonrisas gingivales ; [ 131 ] el material se inyecta en los músculos hiperactivos del labio superior, lo que provoca una reducción en el movimiento ascendente del labio, resultando así en una sonrisa con menor exposición de la encía . [ 132 ] El Botox se inyecta generalmente en los tres músculos elevadores del labio que convergen en el lado lateral del ala de la nariz; el elevador del labio superior (LLS), el músculo elevador del labio superior del ala de la nariz (LLSAN) y el cigomático menor (ZMi). [ 133 ] [ 134 ]

En 2025, había 19.701 profesionales que administraban botox en el Reino Unido, lo que supone un aumento del 437% desde 2023. En Estados Unidos se produjo un aumento similar. [ 135 ]

dolor crónico

William J. Binder informó en 2000 que las personas que se sometieron a inyecciones cosméticas alrededor del rostro reportaron alivio de los dolores de cabeza crónicos. [ 136 ] Inicialmente se pensó que esto era un efecto indirecto de la reducción de la tensión muscular; sin embargo, ahora se sabe que la toxina inhibe la liberación de neurotransmisores nociceptivos periféricos, suprimiendo así los sistemas centrales de procesamiento del dolor responsables de las migrañas . [ 137 ] [ 138 ]

Investigación

Blefaroespasmo y estrabismo

Oftalmólogos universitarios de EE. UU. y Canadá perfeccionaron aún más el uso de la toxina botulínica como agente terapéutico. Para 1985, se había determinado empíricamente un protocolo científico de puntos de inyección y dosis para el tratamiento del blefaroespasmo y el estrabismo. [ 139 ] Los efectos secundarios del tratamiento de esta afección se consideraron raros, leves y tratables. [ 140 ] Los efectos beneficiosos de la inyección duraban solo de cuatro a seis meses. Por lo tanto, los pacientes con blefaroespasmo requerían reinyecciones dos o tres veces al año. [ 141 ]

En 1986, el microfabricante y distribuidor de Botox de Scott dejó de suministrar el medicamento debido a la imposibilidad de obtener un seguro de responsabilidad civil por productos defectuosos. La gente se desesperó, ya que las existencias de Botox se agotaron gradualmente, lo que lo obligó a abandonar a quienes debían recibir su próxima inyección. Durante un período de cuatro meses, los pacientes estadounidenses con blefaroespasmo tuvieron que buscar que los médicos participantes en centros oftalmológicos canadienses les administraran las inyecciones hasta que se resolvieran los problemas de responsabilidad civil. [ 118 ]

En diciembre de 1989, la FDA de EE. UU. aprobó el Botox para el tratamiento del estrabismo, el blefaroespasmo y el espasmo hemifacial en personas mayores de 12 años. [ 120 ]

En el caso del tratamiento de la esotropía infantil en personas menores de 12 años, varios estudios han arrojado resultados diferentes. [ 59 ] [ 142 ]

Síndrome de la neurona motora superior

La toxina botulínica tipo A es ahora un tratamiento común para los músculos afectados por el síndrome de la neurona motora superior (SNS), como la parálisis cerebral , [ 39 ] para músculos con una capacidad reducida para alargarse eficazmente . Los músculos afectados por el SNS frecuentemente se ven limitados por debilidad , pérdida de la inhibición recíproca , disminución del control del movimiento e hipertonía (incluida la espasticidad ). En enero de 2014, la toxina botulínica fue aprobada por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) para el tratamiento de la discapacidad del tobillo debido a la espasticidad de las extremidades inferiores asociada con un accidente cerebrovascular en adultos. [ 53 ] El movimiento articular puede verse restringido por un desequilibrio muscular grave relacionado con el síndrome, cuando algunos músculos son marcadamente hipertónicos y carecen de un alargamiento activo efectivo. Inyectar un músculo hiperactivo para disminuir su nivel de contracción puede permitir un mejor movimiento recíproco, y por lo tanto, una mejor capacidad para moverse y hacer ejercicio. [ 39 ]

Sialorrea

La sialorrea es una afección en la que las secreciones orales no pueden eliminarse, lo que provoca la acumulación de saliva en la boca. Esta afección puede ser causada por diversos síndromes neurológicos como la parálisis de Bell , la discapacidad intelectual y la parálisis cerebral. La inyección de toxina botulínica tipo A en las glándulas salivales es útil para reducir las secreciones. [ 143 ]

Distonía cervical

La toxina botulínica tipo A se utiliza para tratar la distonía cervical , pero puede perder su eficacia con el tiempo. La toxina botulínica tipo B recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la distonía cervical en diciembre de 2000. Entre los nombres comerciales de la toxina botulínica tipo B se encuentran Myobloc en Estados Unidos y Neurobloc en la Unión Europea. [ 144 ]

Migraña crónica

La onabotulinumtoxina A (nombre comercial: Botox) recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de las migrañas crónicas el 15 de octubre de 2010. La toxina se inyecta en la cabeza y el cuello para tratar estos dolores de cabeza crónicos. La aprobación se produjo tras la presentación a la agencia de pruebas procedentes de dos estudios financiados por Allergan que mostraron una leve mejoría en la incidencia de migrañas crónicas en pacientes que recibieron el tratamiento con Botox. [ 133 ] [ 145 ]

Desde entonces, varios ensayos controlados aleatorios han demostrado que la toxina botulínica tipo A mejora los síntomas de la cefalea y la calidad de vida cuando se usa de forma profiláctica en participantes con migraña crónica [ 146 ] que presentan características de cefalea consistentes con: presión percibida de una fuente externa, menor duración total de migrañas crónicas (<30 años), "desintoxicación" de participantes con cefalea diaria crónica coexistente debido al uso excesivo de medicamentos y ausencia de antecedentes actuales de otros medicamentos preventivos para la cefalea. [ 147 ]

Depresión

Algunos ensayos pequeños han encontrado beneficios en personas con depresión . [ 148 ] [ 149 ] [ 150 ] Un metaanálisis de 2021 respalda la utilidad del botox en la depresión unipolar, pero encuentra una heterogeneidad significativa entre los hallazgos. [ 151 ] La hipótesis principal sobre su acción se basa en la hipótesis de retroalimentación facial . [ 152 ] Otra hipótesis implica una conexión entre el músculo facial y regiones cerebrales específicas en animales, pero se requiere evidencia adicional para apoyar o refutar esta teoría. [ 150 ]

eyaculación precoz

El fármaco para el tratamiento de la eyaculación precoz se encuentra en desarrollo desde agosto de 2013 y está en ensayos de fase II . [ 149 ] [ 153 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 "Letybo- letibotulinumtoxina-wlbg inyección, polvo, liofilizado, para solución" . DailyMed . 5 de agosto de 2024. Recuperado el 5 de septiembre de 2024 .
  2. 1 2 "Nuceiva" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 10 de febrero de 2023. Consultado el 8 de abril de 2023 .
  3. 1 2 "Relfydess (relabotulinumtoxinA, toxina botulínica tipo A purificada)" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 30 de julio de 2024. Consultado el 12 de octubre de 2024 .
  4. ↑ "Nuceiva (PPD Australia Pty Ltd)" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 16 de febrero de 2023. Archivado del original el 18 de marzo de 2023. Consultado el 8 de abril de 2023 .
  5. ↑ "Nuceiva prabotulinumtoxinA 100 Unidades Polvo para Solución Inyectable vial (381094)" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 26 de enero de 2023. Archivado del original el 8 de abril de 2023. Consultado el 8 de abril de 2023 .
  6. ↑ "Medicamentos con receta: registro de nuevas entidades químicas en Australia, 2014" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 21 de junio de 2022. Archivado del original el 10 de abril de 2023. Consultado el 10 de abril de 2023 .
  7. ↑ "AusPAR: Letybo | Administración de Productos Terapéuticos (TGA)" . Archivado del original el 31 de marzo de 2024. Consultado el 31 de marzo de 2024 .
  8. ↑ "Resumen de la decisión regulatoria - Botox" . Salud Canadá . 23 de octubre de 2014. Archivado del original el 12 de junio de 2022. Consultado el 12 de junio de 2022 .
  9. ↑ "Resumen de la decisión regulatoria - Nuceiva" . Salud Canadá . 23 de octubre de 2014. Archivado del original el 7 de junio de 2022. Consultado el 11 de junio de 2022 .
  10. ↑ "Resumen de la decisión regulatoria para Xeomin" . Portal de medicamentos y productos sanitarios . 15 de marzo de 2022. Consultado el 1 de abril de 2024 .
  11. ↑ "Resumen de la decisión regulatoria sobre Botox" . Portal de Medicamentos y Productos Sanitarios . 7 de febrero de 2024. Archivado del original el 2 de abril de 2024. Consultado el 2 de abril de 2024 .
  12. ↑ "Autorizaciones de nuevos medicamentos de Health Canada: Aspectos destacados de 2016" . Health Canada . 14 de marzo de 2017. Archivado del original el 7 de abril de 2024. Consultado el 7 de abril de 2024 .
  13. ↑ "Azzalure - Resumen de las características del producto (RCP)" . (emc) . 16 de agosto de 2022. Archivado del original el 18 de diciembre de 2022. Consultado el 18 de diciembre de 2022 .
  14. ↑ "Allucience, 200 unidades Speywood/ml, solución inyectable - Resumen de las características del producto (RCP)" . (emc) . 2 de octubre de 2022. Archivado del original el 18 de diciembre de 2022. Consultado el 18 de diciembre de 2022 .
  15. ↑ "Letybo 50 unidades polvo para solución inyectable - Resumen de las características del producto (RCP)" . (emc) . 10 de mayo de 2022. Archivado del original el 18 de diciembre de 2022. Consultado el 18 de diciembre de 2022 .
  16. ↑ "Xeomin 50 unidades polvo para solución inyectable - Resumen de las características del producto (RCP)" . (emc) . 28 de julio de 2022. Archivado del original el 18 de diciembre de 2022. Consultado el 18 de diciembre de 2022 .
  17. ↑ "Botox-onabotulinumtoxina inyectable, polvo liofilizado para solución" . DailyMed . 30 de julio de 2021. Archivado del original el 2 de junio de 2022. Consultado el 12 de junio de 2022 .
  18. ↑ "Botox Cosmético - onabotulinumtoxina inyectable, polvo liofilizado para solución" . DailyMed . 9 de febrero de 2021. Archivado del original el 18 de diciembre de 2022. Consultado el 18 de diciembre de 2022 .
  19. ↑ "Myobloc- rimabotulinumtoxinb inyección, solución" . DailyMed . 22 de marzo de 2021. Archivado del original el 2 de junio de 2022. Consultado el 12 de junio de 2022 .
  20. ↑ "Dysport - inyección de toxina botulínica tipo A, polvo liofilizado para solución" . DailyMed . 28 de febrero de 2022. Archivado del original el 2 de junio de 2022. Consultado el 12 de junio de 2022 .
  21. 1 2 3 4 5 "Daxxify - inyección de toxina botulínica tipo A, polvo liofilizado para solución" . DailyMed . 19 de septiembre de 2022. Archivado del original el 28 de septiembre de 2022. Consultado el 27 de septiembre de 2022 .
  22. 1 2 3 4 5 6 7 Montecucco C, Molgó J (junio de 2005). "Neurotoxinas botulínicas: el resurgimiento de un antiguo asesino". Current Opinion in Pharmacology . 5 (3): 274– 279. doi : 10.1016/j.coph.2004.12.006 . PMID 15907915 . 
  23. ↑ Košenina S, Masuyer G, Zhang S, Dong M, Stenmark P (junio de 2019). "Estructura cristalina del dominio catalítico de la toxina botulínica de Weissella oryzae" . FEBS Letters . 593 (12): 1403–1410 . doi : 10.1002/1873-3468.13446 . PMID 31111466 . 
  24. ↑ Dhaked RK, Singh MK, Singh P, Gupta P (noviembre de 2010). "Toxina botulínica: arma biológica y fármaco milagroso" . The Indian Journal of Medical Research . 132 (5): 489– 503. doi : 10.4103/IJMR.2010_132_05_489 . PMC 3028942. PMID 21149997 .  
  25. ↑ Rossetto O, Pirazzini M, Montecucco C (agosto de 2014). "Neurotoxinas botulínicas: perspectivas genéticas, estructurales y mecanísticas". Nature Reviews. Microbiology . 12 (8): 535– 549. doi : 10.1038/nrmicro3295 . PMID 24975322 . 
  26. ↑ Figgitt DP, Noble S (2002). " Toxina botulínica B: una revisión de su potencial terapéutico en el tratamiento de la distonía cervical". Drugs . 62 (4): 705– 722. doi : 10.2165/00003495-200262040-00011 . PMID 11893235. S2CID 46981635 .  
  27. 1 2 3 Shukla HD, Sharma SK (2005). "Clostridium botulinum: un insecto con belleza y arma". Critical Reviews in Microbiology . 31 (1): 11– 18. doi : 10.1080/10408410590912952 . PMID 15839401 . S2CID 2855356 .  
  28. 1 2 Janes LE, Connor LM, Moradi A, Alghoul M (abril de 2021). "Uso actual de toxinas cosméticas para mejorar la estética facial". Cirugía plástica y reconstructiva . 147 (4): 644e– 657e. doi : 10.1097/PRS.0000000000007762 . PMID 33776040. S2CID 232408799 .  
  29. 1 2 Al-Ghamdi AS, Alghanemy N, Joharji H, Al-Qahtani D, Alghamdi H (enero de 2015). "Toxina botulínica: usos dermatológicos no cosméticos y fuera de etiqueta" . Journal of Dermatology & Dermatologic Surgery . 19 (1): 1– 8. doi : 10.1016/j.jdds.2014.06.002 .
  30. ↑ Rosales RL, Bigalke H, Dressler D (febrero de 2006). "Farmacología de la toxina botulínica: diferencias entre preparaciones de tipo A". European Journal of Neurology . 13 (Supl. 1): 2–10 . doi : 10.1111/j.1468-1331.2006.01438.x . PMID 16417591. S2CID 32387953 .  
  31. 1 2 Zhang S, Masuyer G, Zhang J, Shen Y, Lundin D, Henriksson L, et al. (3 de agosto de 2017). " Identificación y caracterización de una nueva neurotoxina botulínica" . Nature Communications . 8 (1) 14130. Bibcode : 2017NatCo...814130Z . doi : 10.1038/ncomms14130 . ISSN 2041-1723 . PMC 5543303. PMID 28770820 .    
  32. 1 2 "Toxina botulínica X: Es hora de actualizar los libros de texto, gracias a la secuenciación genómica" . Hospital Infantil de Boston. 7 de agosto de 2017. Archivado del original el 14 de septiembre de 2021. Recuperado el 28 de octubre de 2019 .
  33. 1 2 3 "Estudio: La nueva toxina botulínica es menos peligrosa de lo que se pensaba" . Centro de Investigación y Políticas de Enfermedades Infecciosas (CIDRAP) . Universidad de Minnesota. 17 de junio de 2015. Archivado del original el 28 de octubre de 2019. Recuperado el 28 de octubre de 2019 .
  34. ↑ Farag SM, Mohammed MO, El-Sobky TA, ElKadery NA, ElZohiery AK (marzo de 2020). "Inyección de toxina botulínica A en el tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores en niños con parálisis cerebral: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios" . JBJS Reviews . 8 (3) e0119. doi : 10.2106/JBJS.RVW.19.00119 . PMC 7161716. PMID 32224633 .  
  35. ↑ Blumetti FC, Belloti JC, Tamaoki MJ, Pinto JA (octubre de 2019). "Toxina botulínica tipo A en el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores en niños con parálisis cerebral" . The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2019 (10) CD001408. doi : 10.1002/14651858.CD001408.pub2 . PMC 6779591. PMID 31591703 .  
  36. ↑ Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud (27 de octubre de 2011). "Monografía de OnabotulinumtoxinA (Toxina botulínica tipo A) para profesionales" . drugs.com . Archivado del original el 6 de septiembre de 2015. Consultado el 4 de marzo de 2015 .
  37. 1 2 Krč A, Košenina SP, Nowakowska MB, Masuyer G, Stenmark P (29 de agosto de 2025). "La estructura del complejo completo de neurotoxina botulínica B de 14 subunidades revela un anclaje único a través del estrecho poro central de HA70" . Science Advances . 11 (35) eadx5058. Bibcode : 2025SciA...11.5058K . doi : 10.1126 / sciadv.adx5058 . ISSN 2375-2548 . PMC 12383256. PMID 40864696 .   
  38. ↑ Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV, Henderson DA, Bartlett JG, Ascher MS, et al. (febrero de 2001). "La toxina botulínica como arma biológica: manejo médico y de salud pública". JAMA . 285 (8): 1059– 1070. doi : 10.1001/jama.285.8.1059 . PMID 11209178 .  
  39. 1 2 3 4 5 Farag SM, Mohammed MO, El-Sobky TA, ElKadery NA, ElZohiery AK (marzo de 2020). "Inyección de toxina botulínica A en el tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores en niños con parálisis cerebral: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios" . JBJS Reviews . 8 (3) e0119. doi : 10.2106/JBJS.RVW.19.00119 . PMC 7161716. PMID 32224633 .  
  40. 1 2 3 Blumetti FC, Belloti JC, Tamaoki MJ, Pinto JA (octubre de 2019). "Toxina botulínica tipo A en el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores en niños con parálisis cerebral" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2019 (10) CD001408. doi : 10.1002/14651858.CD001408.pub2 . PMC 6779591. PMID 31591703 .  
  41. ↑ Ozcakir S, Sivrioglu K (junio de 2007). "Toxina botulínica en la espasticidad postictus" . Clinical Medicine & Research . 5 (2): 132– 138. doi : 10.3121/cmr.2007.716 . PMC 1905930. PMID 17607049 .  
  42. ↑ Yan X, Lan J, Liu Y, Miao J (noviembre de 2018). "Eficacia y seguridad de la toxina botulínica tipo A en la espasticidad causada por lesión de la médula espinal: un ensayo controlado aleatorizado" . Medical Science Monitor . 24 : 8160–8171 . doi : 10.12659/MSM.911296 . PMC 6243868. PMID 30423587 .  
  43. ↑ "Distonía cervical: síntomas y causas" . Mayo Clinic. 28 de enero de 2014. Archivado del original el 12 de diciembre de 2018. Consultado el 14 de octubre de 2015 .
  44. ↑ Pacik PT (diciembre de 2009). "Tratamiento con Botox para el vaginismo" . Cirugía Plástica y Reconstructiva . 124 (6): 455e– 456e. doi : 10.1097/PRS.0b013e3181bf7f11 . PMID 19952618 . 
  45. 1 2 3 4 Felber ES (octubre de 2006). "Toxina botulínica en medicina de atención primaria". The Journal of the American Osteopathic Association . 106 (10): 609– 614. PMID 17122031. S2CID 245177279 .  
  46. ↑ Stavropoulos SN, Friedel D, Modayil R, Iqbal S, Grendell JH (marzo de 2013). "Enfoques endoscópicos para el tratamiento de la acalasia" . Avances terapéuticos en gastroenterología . 6 (2): 115– 135. doi : 10.1177/1756283X12468039 . PMC 3589133. PMID 23503707 .  
  47. ↑ Long H, Liao Z, Wang Y, Liao L, Lai W (febrero de 2012). "Eficacia de las toxinas botulínicas en el bruxismo: una revisión basada en la evidencia" . International Dental Journal . 62 (1): 1– 5. doi : 10.1111/j.1875-595X.2011.00085.x . PMC 9374973. PMID 22251031 .  
  48. ↑ Mangera A, Andersson KE, Apostolidis A, Chapple C, Dasgupta P, Giannantoni A, et al. (octubre de 2011). "Manejo contemporáneo de la enfermedad del tracto urinario inferior con toxina botulínica A: una revisión sistemática de botox (onabotulinumtoxinA) y dysport (abobotulinumtoxinA)". European Urology . 60 (4): 784– 795. doi : 10.1016/j.eururo.2011.07.001 . PMID 21782318 .  
  49. ↑ Villalba H, Villalba S, Abbas MA (2007). "Fisura anal: una causa común de dolor anal" . The Permanente Journal . 11 (4): 62– 65. doi : 10.7812/tpp/07-072 . PMC 3048443. PMID 21412485 .  
  50. ↑ Duthie JB, Vincent M, Herbison GP, ​​Wilson DI, Wilson D (diciembre de 2011). Duthie JB (ed.). "Inyecciones de toxina botulínica para adultos con síndrome de vejiga hiperactiva" . The Cochrane Database of Systematic Reviews (12) CD005493. doi : 10.1002/14651858.CD005493.pub3 . PMC 12527225. PMID 22161392 .  
  51. ↑ Scott AB (1994). "Cambio de los sarcómeros de los músculos oculares según la posición del ojo". Journal of Pediatric Ophthalmology and Strabismus . 31 (2): 85– 88. doi : 10.3928/0191-3913-19940301-05 . PMID 8014792 . 
  52. ↑ Simpson L (2 de diciembre de 2012). Neurotoxina botulínica y toxina tetánica . Elsevier. ISBN 978-0-323-14160-4Archivado del original el 28 de agosto de 2021. Consultado el 1 de octubre de 2020 .
  53. 1 2 "Reino Unido aprueba un nuevo uso de Botox" . Descubrimiento y desarrollo de fármacos . Febrero de 2014. Archivado del original el 22 de febrero de 2014.
  54. ↑ "La MHRA del Reino Unido aprueba el Botox para el tratamiento de la discapacidad del tobillo en supervivientes de un ictus" . The Pharma Letter . Archivado del original el 27 de julio de 2020. Consultado el 16 de marzo de 2020 .
  55. ↑ "Paquete de aprobación de medicamentos: Dysport (abobotulinumtoxina) NDA n.° 125274s000" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 17 de agosto de 2011. Archivado del original el 24 de noviembre de 2019. Consultado el 24 de junio de 2025 .Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  56. ^ Pavone V, Testa G, Restivo DA, Cannavò L, Condorelli G, Portinaro NM, et al. (19 de febrero de 2016). "Tratamiento con toxina botulínica para la espasticidad de las extremidades en la parálisis cerebral infantil" . Fronteras en Farmacología . 7 : 29. doi : 10.3389/ffhar.2016.00029 . PMC 4759702 . PMID 26924985 .   
  57. ↑ Syed YY (agosto de 2017). "AbobotulinumtoxinA: una revisión en la espasticidad de las extremidades inferiores pediátricas". Paediatric Drugs . 19 (4): 367– 373. doi : 10.1007/s40272-017-0242-4 . PMID 28623614. S2CID 24857218 .  
  58. ↑ Wittich CM, Burkle CM, Lanier WL (octubre de 2012). "Diez preguntas comunes (y sus respuestas) sobre el uso de medicamentos fuera de indicación" . Mayo Clinic Proceedings . 87 (10): 982–990 . doi : 10.1016/j.mayocp.2012.04.017 . PMC 3538391. PMID 22877654 .  
  59. 1 2 Ocampo VV, Foster CS (30 de mayo de 2012). "Tratamiento y manejo de la esotropía infantil" . Medscape . Archivado del original el 28 de noviembre de 2014. Recuperado el 6 de abril de 2014 .
  60. ↑ Önder Ö (14 de marzo de 2025). "Botulismo iatrogénico tras inyección de toxina botulínica en hiperhidrosis palmar: informe de un caso" . Cyprus Journal of Medical Sciences . 10 (1): 83– 85. doi : 10.4274/cjms.2024.2024-51 .
  61. 1 2 Eisenach JH, Atkinson JL, Fealey RD (mayo de 2005). "Hiperhidrosis: terapias en evolución para un fenómeno bien establecido" . Mayo Clinic Proceedings . 80 (5): 657– 666. doi : 10.4065/80.5.657 . PMID 15887434 . 
  62. ^ Chimienti S, Di Spirito M, Molinari F, Rozov O, Lista F, D'Amelio R, et al. (febrero de 2025). "Neurotoxinas botulínicas como proteínas Janus de dos caras" . Biomedicinas . 13 (2): 411. doi : 10.3390/biomedicinas13020411 . PMC 11853235 . PMID 40002825 .   
  63. ↑ Wright G, Lax A, Mehta SB (febrero de 2018). "Una revisión de la longevidad del efecto de la toxina botulínica en los tratamientos de arrugas" . British Dental Journal . 224 (4): 255– 260. doi : 10.1038/SJ.BDJ.2018.126 . PMID 29472686 . 
  64. ↑ "La FDA aprueba el Botox para tratar las migrañas crónicas" . WebMD . Archivado del original el 5 de mayo de 2017. Consultado el 12 de mayo de 2017 .
  65. ↑ "Botox-onabotulinumtoxina inyectable, polvo liofilizado para solución" . DailyMed . 18 de noviembre de 2023. Archivado del original el 2 de junio de 2022. Consultado el 24 de junio de 2025 .
  66. ↑ "Botox Cosmético - onabotulinumtoxina inyectable, polvo liofilizado para solución" . DailyMed . 18 de octubre de 2024. Consultado el 24 de junio de 2025 .
  67. ↑ Satriyasa BK (10 de abril de 2019). "Toxina botulínica (Botox) A para reducir la apariencia de arrugas faciales: una revisión de la literatura sobre el uso clínico y el aspecto farmacológico" . Clinical , Cosmetic and Investigational Dermatology . 12 : 223–228 . doi : 10.2147/CCID.S202919 . PMC 6489637. PMID 31114283 .  
  68. 1 2 3 4 5 Small R (agosto de 2014). "Inyección de toxina botulínica para arrugas faciales". American Family Physician . 90 (3): 168– 175. PMID 25077722 . 
  69. 1 2 3 4 5 6 7 "Resumen de ensayos clínicos de fármacos: Daxxify" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 7 de septiembre de 2022. Archivado del original el 1 de febrero de 2024. Consultado el 23 de marzo de 2024 .Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  70. ↑ «Revance anuncia la aprobación por la FDA de Daxxify (DaxibotulinumtoxinA-lanm) para inyección, el primer y único neuromodulador formulado con péptidos con resultados duraderos» (Comunicado de prensa). Revance. 8 de septiembre de 2022. Archivado del original el 10 de septiembre de 2022. Recuperado el 24 de septiembre de 2022 a través de Business Wire.
  71. 1 2 3 4 5 6 "Resumen de ensayos clínicos de medicamentos: Letybo" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 29 de febrero de 2024. Archivado del original el 23 de marzo de 2024. Consultado el 23 de marzo de 2024 .Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  72. ↑ Aprobaciones de nuevas terapias farmacológicas 2024 (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) (Informe). Enero de 2025. Archivado del original el 21 de enero de 2025. Consultado el 21 de enero de 2025 .
  73. ↑ "Aprobaciones de nuevos fármacos para 2024" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 29 de abril de 2024. Archivado del original el 30 de abril de 2024. Consultado el 30 de abril de 2024 .
  74. ↑ Mittal SO, Safarpour D, Jabbari B (febrero de 2016). "Tratamiento del dolor neuropático con toxina botulínica". Seminars in Neurology . 36 (1): 73– 83. doi : 10.1055/s-0036-1571953 . PMID 26866499. S2CID 41120474 .  
  75. ↑ Charles PD (noviembre de 2004). "Neurotoxina botulínica serotipo A: una actualización clínica sobre usos no cosméticos" . American Journal of Health-System Pharmacy . 61 (22 Suppl 6): S11– S23. doi : 10.1093/ajhp/61.suppl_6.S11 . PMID 15598005 . 
  76. ↑ Singh JA, Fitzgerald PM (septiembre de 2010). "Toxina botulínica para el dolor de hombro" . The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2011 (9) CD008271. doi : 10.1002/14651858.cd008271.pub2 . PMC 12526722. PMID 20824874 .  
  77. ↑ Nigam PK, Nigam A (2010). " Toxina botulínica" . Indian Journal of Dermatology . 55 (1): 8– 14. doi : 10.4103/0019-5154.60343 . PMC 2856357. PMID 20418969 .  
  78. ↑ Sheen-Ophir S, Almog Y (febrero de 2013). "[Diplopía tras inyecciones subcutáneas de toxina botulínica para uso cosmético o médico]". Harefuah . 152 (2): 98– 100, 123, 122. PMID 23513501 . 
  79. 1 2 3 4 Coté TR, Mohan AK, Polder JA, Walton MK, Braun MM (septiembre de 2005). "Inyecciones de toxina botulínica tipo A: eventos adversos notificados a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. en casos terapéuticos y cosméticos" . Journal of the American Academy of Dermatology . 53 (3): 407– 415. doi : 10.1016/j.jaad.2005.06.011 . PMID 16112345. Archivado del original el 23 de mayo de 2022. Recuperado el 29 de diciembre de 2021 . 
  80. ↑ Witmanowski H, Błochowiak K (diciembre de 2020). "Toda la verdad sobre la toxina botulínica: una revisión" . Postepy Dermatologii I Alergologii . 37 (6): 853– 861. doi : 10.5114/ada.2019.82795 . PMC 7874868. PMID 33603602 .  
  81. ↑ Witmanowski H, Błochowiak K (diciembre de 2020). "Toda la verdad sobre la toxina botulínica: una revisión" . Postepy Dermatologii I Alergologii . 37 (6): 853– 861. doi : 10.5114/ada.2019.82795 . PMC 7874868. PMID 33603602 .  
  82. ↑ Hamman MS, Goldman MP (agosto de 2013). "Minimización de hematomas tras rellenos y otros inyectables cosméticos" . The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology . 6 (8): 16– 18. PMC 3760599. PMID 24003345 .  
  83. ↑ Schiffer J (8 de abril de 2021). "Cómo el bótox casi imperceptible se convirtió en la norma" . The New York Times . ISSN 0362-4331 . Archivado del original el 28 de diciembre de 2021. Recuperado el 23 de noviembre de 2021 . 
  84. ↑ "La FDA notifica al público sobre reacciones adversas relacionadas con el uso de Botox" . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). 8 de febrero de 2008. Archivado del original el 2 de marzo de 2012. Consultado el 6 de mayo de 2012 .Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  85. 1 2 "La FDA actualiza las advertencias de seguridad sobre la toxina botulínica; se modifican los nombres establecidos de los medicamentos" . Pharmaceutical Online . 4 de agosto de 2009. Archivado del original el 6 de julio de 2019. Consultado el 16 de julio de 2019 .
  86. ↑ "La FDA actualiza las advertencias de seguridad sobre la toxina botulínica; se modifican los nombres de medicamentos ya establecidos" (Comunicado de prensa). Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA). 3 de agosto de 2009. Archivado del original el 24 de septiembre de 2015. Consultado el 18 de diciembre de 2022 .
  87. ↑ "Actualización de la revisión de seguridad de onabotulinumtoxinA (comercializada como Botox/Botox Cosmetic), abobotulinumtoxinA (comercializada como Dysport) y rimabotulinumtoxinB (comercializada como Myobloc)" . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). 3 de agosto de 2009. Archivado del original el 1 de julio de 2015. Consultado el 18 de diciembre de 2022 .
  88. ↑ "Seguimiento de la Comunicación Temprana del 8 de febrero de 2008 sobre una Revisión de Seguridad en Curso de Botox y Botox Cosmetic (toxina botulínica tipo A) y Myobloc (toxina botulínica tipo B)" . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). 8 de febrero de 2008. Archivado del original el 2 de junio de 2015. Consultado el 18 de diciembre de 2022 .
  89. ↑ "Salud Canadá confirma que un componente químico del bótox podría propagarse" . Noticias de la CBC . 13 de enero de 2009. Archivado del original el 21 de febrero de 2009.
  90. ↑ "Botulismo" . www.who.int . Archivado del original el 23 de marzo de 2019. Consultado el 18 de mayo de 2023 .
  91. ↑ "Acerca del botulismo | Botulismo | CDC" . www.cdc.gov . 1 de junio de 2021. Archivado del original el 27 de abril de 2020. Consultado el 18 de mayo de 2023 .
  92. ↑ "Tipos de botulismo" . Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. (CDC). Archivado del original el 5 de octubre de 2016. Consultado el 4 de octubre de 2016 .
  93. 1 2 3 4 "Botulismo: diagnóstico y tratamiento" . Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. (CDC). Archivado del original el 5 de octubre de 2016. Consultado el 5 de octubre de 2016 .
  94. ↑ "Botulismo: diagnóstico y tratamiento" . Mayo Clinic . Archivado del original el 1 de noviembre de 2023. Consultado el 1 de noviembre de 2023 .
  95. ↑ Barash JR, Arnon SS (enero de 2014). "Una nueva cepa de Clostridium botulinum que produce toxinas botulínicas de tipo B y tipo H". The Journal of Infectious Diseases . 209 (2): 183– 191. doi : 10.1093/infdis/jit449 . PMID 24106296 . 
  96. 1 2 Barr JR, Moura H, Boyer AE, Woolfitt AR, Kalb SR, Pavlopoulos A, et al. (octubre de 2005). "Detección y diferenciación de la neurotoxina botulínica mediante espectrometría de masas" . Emerging Infectious Diseases . 11 (10): 1578– 1583. Bibcode : 2005EIDis..11.1578B . doi : 10.3201/eid1110.041279 . PMC 3366733. PMID 16318699 .   
  97. ^ Dressler D, Saberi FA, Barbosa ER (marzo de 2005) . "Toxina botulínica: mecanismos de acción" . Arquivos de Neuropsiquiatria . 63 (1): 180– 185. doi : 10.1159/000083259 . PMID 15830090 . S2CID 16307223 .  
  98. 1 2 Dong M, Masuyer G, Stenmark P (junio de 2019). " Neurotoxinas botulínicas y tetánicas" . Annual Review of Biochemistry . 88 (1): 811– 837. doi : 10.1146/annurev-biochem-013118-111654 . PMC 7539302. PMID 30388027 .  
  99. 1 2 3 4 Li B, Peet NP, Butler MM, Burnett JC, Moir DT, Bowlin TL (diciembre de 2010). "Inhibidores de moléculas pequeñas como contramedidas para la intoxicación por neurotoxina botulínica" . Molecules . 16 ( 1): 202– 220. doi : 10.3390/molecules16010202 . PMC 6259422. PMID 21193845 .  
  100. ↑ Hill KK, Smith TJ (2013). "Diversidad genética dentro de los serotipos de Clostridium botulinum, los grupos de genes de neurotoxina botulínica y los subtipos de toxinas". En Rummel A, Binz T (eds.). Neurotoxinas botulínicas . Temas actuales en microbiología e inmunología. Vol. 364. Springer. pp. 1–20 . doi : 10.1007/978-3-642-33570-9_1 . ISBN   978-3-642-33569-3. PMID 23239346 . 
  101. 1 2 Davies JR, Liu SM, Acharya KR (octubre de 2018). "Variaciones en el dominio de unión de la neurotoxina botulínica y el potencial para nuevas terapias" . Toxins . 10 ( 10): 421. doi : 10.3390/toxins10100421 . PMC 6215321. PMID 30347838 .  
  102. ↑ "Familia M27" . Base de datos de peptidasas MEROPS .
  103. ↑ Brunt J, Carter AT, Stringer SC, Peck MW (febrero de 2018). "Identificación de un nuevo grupo de genes de neurotoxina botulínica en Enterococcus" . FEBS Letters . 592 (3): 310–317 . doi : 10.1002/1873-3468.12969 . PMC 5838542. PMID 29323697 .  
  104. 1 2 3 4 Erbguth FJ (marzo de 2004). "Notas históricas sobre el botulismo, Clostridium botulinum, la toxina botulínica y la idea del uso terapéutico de la toxina". Trastornos del movimiento . 19 (Suplemento 8): S2– S6. doi : 10.1002/mds.20003 . PMID 15027048. S2CID 8190807 .  
  105. 1 2 Erbguth FJ, Naumann M (noviembre de 1999). "Aspectos históricos de la toxina botulínica: Justinus Kerner (1786-1862) y el "veneno de salchicha"". Neurología . 53 (8): 1850– 1853. doi : 10.1212/wnl.53.8.1850 . PMID 10563638 . S2CID 46559225 .  
  106. 1 2 3 Monheit GD, Pickett A (mayo de 2017). "AbobotulinumtoxinA: una historia de 25 años" . Aesthetic Surgery Journal . 37 (supl. 1): S4– S11. doi : 10.1093/asj/sjw284 . PMC 5434488. PMID 28388718 .  
  107. ↑ Pellett S (junio de 2012). "Aprendiendo del pasado: aspectos históricos de las toxinas bacterianas como productos farmacéuticos". Current Opinion in Microbiology . 15 (3): 292– 299. doi : 10.1016/j.mib.2012.05.005 . PMID 22651975 . 
  108. ↑ "Conservas caseras y botulismo" . 24 de junio de 2022. Archivado del original el 2 de agosto de 2022. Consultado el 3 de agosto de 2022 .
  109. ↑ Lamanna C, McELROY OE, Eklund HW (mayo de 1946). "La purificación y cristalización de la toxina tipo A de Clostridium botulinum". Science . 103 (2681): 613– 614. Bibcode : 1946Sci...103..613L . doi : 10.1126/science.103.2681.613 . PMID 21026141 . 
  110. ↑ Burgen AS, Dickens F, Zatman LJ (agosto de 1949). "La acción de la toxina botulínica en la unión neuromuscular" . The Journal of Physiology . 109 ( 1–2 ): 10–24 . doi : 10.1113/jphysiol.1949.sp004364 . PMC 1392572. PMID 15394302 .  
  111. ↑ Rimmington A (2018). El arma secreta de Stalin . Oxford; Nueva York, NY: Oxford University Press, EE. UU. ISBN 978-0-19-092885-8.
  112. ↑ Croddy, Eric C. y Hart, C. Perez-Armendariz J., Guerra química y biológica , ( Google Books ), Springer, 2002, págs. 30–31, ( ISBN 0387950761).
  113. ↑ Smithson AE (12 de noviembre de 2025). "Factores en programas ilícitos de armas biológicas: estudios de caso de la Unión Soviética/Rusia e Irak" . Frontiers in Political Science . 7 1654084. doi : 10.3389/fpos.2025.1654084 . ISSN 2673-3145 . 
  114. ↑ Magoon E, Cruciger M, Scott AB, Jampolsky A (mayo de 1982). "Inyección diagnóstica de xilocaína en los músculos extraoculares". Oftalmología . 89 (5): 489– 491. doi : 10.1016/s0161-6420(82)34764-8 . PMID 7099568 . 
  115. ↑ Drachman DB (agosto de 1964). " Atrofia del músculo esquelético en embriones de pollo tratados con toxina botulínica". Science . 145 (3633): 719– 721. Bibcode : 1964Sci...145..719D . doi : 10.1126/science.145.3633.719 . PMID 14163805. S2CID 43093912 .  
  116. ↑ Scott AB, Rosenbaum A, Collins CC (diciembre de 1973). "Debilitamiento farmacológico de los músculos extraoculares". Investigative Ophthalmology . 12 (12): 924– 927. PMID 4203467 . 
  117. ↑ Scott AB (octubre de 1980). " Inyección de toxina botulínica en los músculos extraoculares como alternativa a la cirugía de estrabismo". Oftalmología . 87 (10): 1044– 1049. doi : 10.1016/s0161-6420(80)35127-0 . PMID 7243198. S2CID 27341687 .  
  118. 1 2 Boffey PM (14 de octubre de 1986). "La pérdida de un medicamento deja a muchos ciegos de nuevo" . The New York Times . Archivado del original el 26 de enero de 2011. Recuperado el 14 de julio de 2010 .
  119. ↑ Soucheray S, Beusekom MV, Beusekom MV, Schnirring L (18 de abril de 2002). "La FDA aprueba el uso cosmético de la toxina botulínica" . Centro de Investigación y Políticas de Enfermedades Infecciosas (CIDRAP) . Universidad de Minnesota . Consultado el 1 de mayo de 2025 .
  120. 1 2 "Re: Expediente n.° FDA-2008-P-0061" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). 30 de abril de 2009. Archivado del original (PDF) el 6 de julio de 2010. Recuperado el 26 de julio de 2010 .Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  121. ↑ Wellman-Labadie O, Zhou Y (mayo de 2010). "La Ley de Medicamentos Huérfanos de EE. UU.: ¿estimulante de la investigación de enfermedades raras u oportunidad comercial?". Health Policy . 95 ( 2–3 ). Ámsterdam, Países Bajos: 216–228 . doi : 10.1016/j.healthpol.2009.12.001 . PMID 20036435 . 
  122. ↑ Clark RP, Berris CE (agosto de 1989). "Toxina botulínica: un tratamiento para la asimetría facial causada por parálisis del nervio facial". Cirugía Plástica y Reconstructiva . 84 (2): 353– 355. doi : 10.1097/01.prs.0000205566.47797.8d . PMID 2748749 . 
  123. ↑ Rohrich RJ, Janis JE, Fagien S, Stuzin JM (octubre de 2003). "El uso cosmético de la toxina botulínica". Cirugía Plástica y Reconstructiva . 112 (5 Suppl): 177S– 188S. doi : 10.1097/01.prs.0000082208.37239.5b . PMID 14504502 . 
  124. ↑ Carruthers JD, Carruthers JA (enero de 1992). "Tratamiento de las líneas de expresión glabelares con exotoxina de C. botulinum-A". The Journal of Dermatologic Surgery and Oncology . 18 (1): 17– 21. doi : 10.1111/j.1524-4725.1992.tb03295.x . PMID 1740562 . 
  125. ↑ Keen M, Kopelman JE, Aviv JE, Binder W, Brin M, Blitzer A (abril de 1994). "Toxina botulínica A: un método novedoso para eliminar las arrugas periorbitales". Cirugía Plástica Facial . 10 (2): 141– 146. doi : 10.1055/s-2008-1064563 . PMID 7995530. S2CID 29006338 .  
  126. ↑ "Información sobre la aprobación del producto de toxina botulínica tipo A – Acción de licencia 12/04/02" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA). 29 de octubre de 2009. Archivado del original el 8 de marzo de 2010. Consultado el 26 de julio de 2010 .Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  127. ↑ Giesler M (2012). "Cómo las imágenes de marca doppelgänger influyen en el proceso de creación de mercado: perspectivas longitudinales del auge de Botox Cosmetic". Journal of Marketing . 76 (6): 55– 68. doi : 10.1509/jm.10.0406 . S2CID 167319134 . 
  128. ↑ "Información del producto Botox Cosmetic (onabotulinumtoxinA)" . Allergan . 22 de enero de 2014. Archivado del original el 21 de julio de 2021. Consultado el 1 de marzo de 2018 .
  129. ↑ "Allergan recibe la aprobación de la FDA para el primer ensayo totalmente in vitro basado en células para Botox y Botox Cosmetic (onabotulinumtoxinA)" . Allergan. 24 de junio de 2011. Archivado del original el 26 de junio de 2011. Consultado el 26 de junio de 2011 .
  130. ↑ "En EE. UU., pocas alternativas a las pruebas en animales" . The Washington Post . 12 de abril de 2008. Archivado del original el 12 de noviembre de 2012. Consultado el 26 de junio de 2011 .
  131. ↑ Nayyar P, Kumar P, Nayyar PV, Singh A (diciembre de 2014). "BOTOX: Ampliando el horizonte de la odontología" . Journal of Clinical and Diagnostic Research . 8 (12): ZE25– ZE29. doi : 10.7860/JCDR/2014/11624.5341 . PMC 4316364. PMID 25654058 .  
  132. ↑ Hwang WS, Hur MS, Hu KS, Song WC, Koh KS, Baik HS, et al. (enero de 2009). "Anatomía superficial de los músculos elevadores del labio para el tratamiento de la sonrisa gingival con toxina botulínica" . The Angle Orthodontist . 79 (1): 70– 77. doi : 10.2319/091407-437.1 . PMID 19123705 .  
  133. 1 2 "La FDA aprueba el Botox para tratar la migraña crónica" (Comunicado de prensa). Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). 19 de octubre de 2010. Archivado del original el 19 de octubre de 2010. Consultado el 23 de noviembre de 2019 .Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  134. ↑ Gracco A, Tracey S (mayo de 2010). "Botox y la sonrisa gingival". Progress in Orthodontics . 11 (1): 76– 82. doi : 10.1016/j.pio.2010.04.004 . PMID 20529632 . 
  135. ↑ "«Un salvaje oeste»: cómo una empresa suiza pretende controlar el auge del bótox . Financial Times. 21 de julio de 2026. Consultado el 22 de julio de 2026 .
  136. ↑ Binder WJ, Brin MF, Blitzer A, Schoenrock LD, Pogoda JM (diciembre de 2000). "Toxina botulínica tipo A (Botox) para el tratamiento de las migrañas: un estudio abierto". Otolaryngology–Head and Neck Surgery . 123 (6): 669– 676. doi : 10.1067/mhn.2000.110960 . PMID 11112955 . S2CID 24406607 .  
  137. ↑ Jackson JL, Kuriyama A, Hayashino Y (abril de 2012). "Toxina botulínica A para el tratamiento profiláctico de la migraña y las cefaleas tensionales en adultos: un metaanálisis". JAMA . 307 (16): 1736– 1745. doi : 10.1001/jama.2012.505 . PMID 22535858 . 
  138. ↑ Ramachandran R, Yaksh TL (septiembre de 2014). "Uso terapéutico de la toxina botulínica en la migraña: mecanismos de acción" . British Journal of Pharmacology . 171 (18): 4177– 4192. doi : 10.1111/bph.12763 . PMC 4241086. PMID 24819339 .  
  139. ↑ Flanders M, Tischler A, Wise J, Williams F, Beneish R, Auger N (junio de 1987). "Inyección de toxina botulínica tipo A en los músculos extraoculares para la corrección del estrabismo". Revista Canadiense de Oftalmología. Journal Canadien d'Ophtalmologie . 22 (4): 212– 217. PMID 3607594 . 
  140. ↑ "Terapia con toxina botulínica para trastornos de los músculos oculares. Seguridad y eficacia. Academia Estadounidense de Oftalmología". Oftalmología . 96 (Supl. 37-41): 37–41 . Septiembre de 1989. doi : 10.1016/s0161-6420(89)32989-7 . PMID 2779991 . 
  141. ↑ Hellman A, Torres-Russotto D (marzo de 2015). "Toxina botulínica en el tratamiento del blefaroespasmo: evidencia actual y desarrollos recientes" . Avances terapéuticos en trastornos neurológicos . 8 (2): 82– 91. doi : 10.1177/1756285614557475 . PMC 4356659. PMID 25922620 .  
  142. ^ Koudsie S, Coste-Verdier V, Paya C, Chan H, Andrebe C, Pechmeja J, et al. (abril de 2021). "[Resultados a largo plazo de las inyecciones de toxina botulínica en esotropía infantil]". Revista Francesa de Oftalmología . 44 (4): 509– 518. doi : 10.1016/j.jfo.2020.07.023 . PMID 33632627 . S2CID 232058260 .   
  143. ↑ Khan WU, Campisi P, Nadarajah S, Shakur YA, Khan N, Semenuk D, et al. (abril de 2011). "Toxina botulínica A para el tratamiento de la sialorrea en niños: un enfoque eficaz y mínimamente invasivo" . Archives of Otolaryngology–Head & Neck Surgery . 137 (4): 339– 344. doi : 10.1001/archoto.2010.240 . PMID 21242533 .  
  144. ↑ Walker TJ, Dayan SH (febrero de 2014). " Comparación y descripción general de las neurotoxinas disponibles actualmente" . The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology . 7 (2): 31– 39. PMC 3935649. PMID 24587850 .  
  145. ↑ Watkins T (15 de octubre de 2010). "La FDA aprueba el Botox como preventivo de la migraña" . CNN . Archivado del original el 27 de julio de 2020. Consultado el 16 de octubre de 2010 .
  146. ↑ Dodick DW , Turkel CC, DeGryse RE, Aurora SK, Silberstein SD, Lipton RB, et al. (junio de 2010). "OnabotulinumtoxinA para el tratamiento de la migraña crónica: resultados combinados de las fases doble ciego, aleatorizadas y controladas con placebo del programa clínico PREEMPT". Headache . 50 ( 6): 921– 936. doi : 10.1111/j.1526-4610.2010.01678.x . PMID 20487038. S2CID 9621285 .   
  147. ↑ Ashkenazi A (marzo de 2010). "Toxina botulínica tipo A para la migraña crónica". Current Neurology and Neuroscience Reports . 10 (2): 140– 146. doi : 10.1007/s11910-010-0087-5 . PMID 20425239. S2CID 32191932 .  
  148. ↑ Magid M, Keeling BH, Reichenberg JS (noviembre de 2015). "Neurotoxinas: usos en expansión de los neuromoduladores en medicina: trastorno depresivo mayor". Cirugía plástica y reconstructiva . 136 (5 Suppl): 111S– 119S. doi : 10.1097/PRS.0000000000001733 . PMID 26441090. S2CID 24196194 .  
  149. 1 2 "Toxina onabotulínica A - Allergan - AdisInsight" . Archivado del original el 30 de octubre de 2017. Recuperado el 5 de septiembre de 2017 .
  150. 1 2 Ceolato-Martin C, Chevallier-Collins C, Clément JP, Charles E, Lacroix A, Ranoux D (enero de 2024). Ai S (ed.). "OnabotulinumtoxinA en la depresión resistente: un ensayo aleatorizado que compara dos sitios de inyección facial (Estudio OnaDEP)" . Depresión y ansiedad . 2024 (1) 1177925. doi : 10.1155/2024/1177925 . ISSN 1091-4269 . PMC 11918888. PMID 40226647 .   
  151. ↑ Arnone D, Galadari H, Rodgers CJ, Östlundh L, Aziz KA, Stip E, et al. (agosto de 2021). "Eficacia de la onabotulinumtoxinA en el tratamiento de la depresión mayor unipolar: revisión sistemática, metaanálisis y análisis de metarregresión de ensayos controlados aleatorizados doble ciego" . Journal of Psychopharmacology . 35 (8): 910– 918. doi : 10.1177/0269881121991827 . PMC 8366169. PMID 33719696 .   
  152. ↑ Finzi E, Rosenthal NE (mayo de 2014). "Tratamiento de la depresión con onabotulinumtoxinA: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo". Journal of Psychiatric Research . 52 : 1–6 . doi : 10.1016/j.jpsychires.2013.11.006 . PMID 24345483 . 
  153. ↑ Número de ensayo clínico NCT01917006 para "Un estudio exploratorio sobre la seguridad y la eficacia del Botox para el tratamiento de la eyaculación precoz" en ClinicalTrials.gov

Lecturas adicionales

  • Carruthers JD, Fagien S, Joseph JH, Humphrey SD, Biesman BS, Gallagher CJ, et  al. (enero de 2020). "DaxibotulinumtoxinA para inyección para el tratamiento de líneas glabelares: resultados de cada uno de dos estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de fase 3 (SAKURA 1 y SAKURA 2)" . Cirugía plástica y reconstructiva . 145 (1): 45– 58. doi : 10.1097/PRS.0000000000006327 . PMC 6940025. PMID 31609882 .  
  • Solish N, Carruthers J, Kaufman J, Rubio RG, Gross TM, Gallagher CJ (diciembre de 2021). "Descripción general de la daxibotulinumtoxina A para inyección: una nueva formulación de toxina botulínica tipo A" . Drugs . 81 ( 18): 2091– 2101. doi : 10.1007/s40265-021-01631-w . PMC 8648634. PMID 34787840 .  
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P0DPI1 (neurotoxina botulínica tipo A) en el PDBe-KB .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P10844 (neurotoxina botulínica tipo B) en el PDBe-KB .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : A0A0X1KH89 (Bontoxilisina A) en el PDBe-KB .
  • "Inyección de abobotulinumtoxinA" . MedlinePlus .
  • "Inyección de incobotulinumtoxinA" . MedlinePlus .
  • "Inyección de onabotulinumtoxinA" . MedlinePlus .
  • "Inyección de prabotulinumtoxinaA-xvfs" . MedlinePlus .
  • "Inyección de rimabotulinumtoxinB" . MedlinePlus .