Eje intestino-cerebro

El eje intestino-cerebro , también descrito como interacción intestino-cerebro , es la señalización bioquímica bidireccional que tiene lugar entre el tracto gastrointestinal (tracto GI) y el sistema nervioso central (SNC). ^{[ 2 ]} El término " eje microbiota-intestino-cerebro " resalta el papel putativo de la microbiota intestinal que interactúa con las funciones cerebrales, según investigaciones preliminares. ^{[ 3 ] [ 2 ]} En términos generales, el eje intestino-cerebro incluye el sistema nervioso central , el sistema neuroendocrino , los sistemas neuroinmunitarios , el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (eje HPA), las ramas simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo , el sistema nervioso entérico , el nervio vago y la microbiota intestinal. ^{[ 2 ]} La historia de las ideas sobre una relación entre el intestino y la mente se remonta al siglo XIX. ^{[ 4 ]}

Las sustancias químicas liberadas por la microbiota intestinal pueden influir en el desarrollo cerebral desde el nacimiento. Una revisión de 2015 afirma que la microbiota intestinal influye en el SNC al "regular la química cerebral e influir en los sistemas neuroendocrinos asociados con la respuesta al estrés, la ansiedad y la función de la memoria". ^{[ 5 ]}

Diversos factores influyen en la composición de la microbiota intestinal humana, lo que explica la gran variabilidad que se encuentra entre los seres humanos. ^{[ 6 ]} Factores como la dieta, la exposición a medicamentos como los antibióticos, la genética y el entorno afectan la estructura de la microbiota intestinal humana. ^{[ 6 ]} Estas diferencias entre poblaciones pueden afectar la forma en que se interpreta y estudia el eje intestino-cerebro. ^{[ 7 ]} La diversidad de los microbiomas intestinales entre individuos ha dado lugar a inconsistencias en este campo de investigación. ^{[ 8 ]}

La comunicación bidireccional puede involucrar conexiones inmunes , endocrinas , humorales y neuronales entre el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central. ^{[ 5 ]} Una revisión de investigación de laboratorio de 2019 sugiere que el microbioma intestinal puede influir en la función cerebral mediante la liberación de señales químicas, posiblemente incluyendo citocinas , neurotransmisores , neuropéptidos , quimiocinas , mensajeros endocrinos y metabolitos microbianos , tales como "ácidos grasos de cadena corta, aminoácidos de cadena ramificada y peptidoglicanos ". ^{[ 9 ]} Estas señales químicas luego se transportan al cerebro a través de la sangre , células neuropodales , nervios , células endocrinas , ^{[ 10 ]} donde pueden impactar diferentes procesos metabólicos.

La primera de las interacciones cerebro-intestino demostradas fue la fase cefálica de la digestión , en la liberación de secreciones gástricas y pancreáticas en respuesta a señales sensoriales, como el olor y la vista de los alimentos. Esto fue demostrado por primera vez por Pavlov a través de una investigación que le valió el Premio Nobel en 1904. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Hasta octubre de 2016, la mayor parte del trabajo realizado sobre el papel de la microbiota intestinal en el eje intestino-cerebro se había llevado a cabo en animales o en la caracterización de los diversos compuestos neuroactivos que la microbiota intestinal puede producir. ^{[ 9 ]}

El sistema nervioso entérico es una de las principales divisiones del sistema nervioso y consiste en una red neuronal que regula la función del sistema gastrointestinal ; por diversas razones, se le ha descrito como un "segundo cerebro". El sistema nervioso entérico puede funcionar de forma autónoma. Normalmente se comunica con el sistema nervioso central (SNC) a través de los sistemas nerviosos parasimpático (p. ej., mediante el nervio vago ) y simpático (p. ej., mediante los ganglios prevertebrales ). Sin embargo, estudios en vertebrados demuestran que, cuando se secciona el nervio vago , el sistema nervioso entérico continúa funcionando. ^{[ 13 ]}

En los vertebrados, el sistema nervioso entérico incluye neuronas eferentes , aferentes e interneuronas , las cuales le permiten transmitir reflejos en ausencia de información del SNC. Las neuronas sensoriales informan sobre las condiciones mecánicas y químicas. A través de los músculos intestinales, las neuronas motoras controlan la peristalsis y la agitación del contenido intestinal. Otras neuronas controlan la secreción de enzimas . El sistema nervioso entérico también utiliza más de 30 neurotransmisores , la mayoría idénticos a los que se encuentran en el SNC, como la acetilcolina , la dopamina y la serotonina . Más del 90 % de la serotonina del cuerpo se encuentra en el intestino, al igual que aproximadamente el 50 % de la dopamina; la doble función de estos neurotransmisores es un tema central en la investigación sobre la conexión intestino-cerebro. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

Se demostró que la primera de las interacciones intestino-cerebro se produce entre la vista y el olfato de los alimentos y la liberación de secreciones gástricas, conocida como fase cefálica o respuesta cefálica de la digestión. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

La microbiota intestinal es la compleja comunidad de microorganismos que viven en el tracto digestivo de los humanos y otros animales. El metagenoma intestinal es el conjunto de todos los genomas de la microbiota intestinal. ^{[ 17 ]} El intestino es uno de los nichos que habita la microbiota humana . ^{[ 18 ]}

En los seres humanos, la microbiota intestinal posee la mayor cantidad de bacterias y el mayor número de especies, en comparación con otras áreas del cuerpo. ^{[ 19 ]} En los seres humanos, la flora intestinal se establece entre uno y dos años después del nacimiento; para entonces, el epitelio intestinal y la barrera mucosa intestinal que secreta se han desarrollado conjuntamente de manera tolerante e incluso favorable a la flora intestinal, y que también proporciona una barrera contra los organismos patógenos . ^{[ 20 ] [ 21 ]}

La relación entre la microbiota intestinal y los humanos no es meramente comensal (una coexistencia no dañina), sino más bien una relación mutualista . ^{[ 18 ]} Los microorganismos intestinales humanos benefician al huésped al recolectar la energía de la fermentación de carbohidratos no digeridos y la posterior absorción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), acetato , butirato y propionato . ^{[ 19 ] [ 22 ]} Las bacterias intestinales también desempeñan un papel en la síntesis de vitamina B y vitamina K , así como en el metabolismo de ácidos biliares , esteroles y xenobióticos . ^{[ 18 ] [ 22 ]} La importancia sistémica de los AGCC y otros compuestos que producen son como hormonas y la flora intestinal en sí misma parece funcionar como un órgano endocrino ; ^{[ 22 ]} la desregulación de la flora intestinal se ha correlacionado con una serie de afecciones inflamatorias y autoinmunes. ^{[ 19 ] [ 23 ]}

La composición de la microbiota intestinal humana cambia con el tiempo, con los cambios en la dieta y con los cambios en la salud general. ^{[ 19 ] [ 23 ]} En general, el ser humano promedio tiene más de 1000 especies de bacterias en su microbioma intestinal, siendo Bacteroidetes y Firmicutes los filos dominantes. Las dietas ricas en alimentos procesados ​​y químicos artificiales pueden alterar negativamente las proporciones de estas especies, mientras que las dietas ricas en alimentos integrales pueden alterarlas positivamente. Otros factores de salud que pueden alterar la composición de la microbiota intestinal son los antibióticos y los probióticos . Los antibióticos tienen graves impactos en la microbiota intestinal, eliminando tanto bacterias buenas como malas. Sin una rehabilitación adecuada, las bacterias dañinas pueden volverse dominantes fácilmente. Los probióticos pueden ayudar a mitigar esto al aportar bacterias saludables al intestino y reponer la riqueza y diversidad de la microbiota intestinal. Existen muchas cepas de probióticos que se pueden administrar según las necesidades de cada individuo. ^{[ 24 ]}

El eje intestino-cerebro, un sistema de comunicación neurohumoral bidireccional, es importante para mantener la homeostasis y está regulado a través de los sistemas nerviosos central y entérico , así como de las vías neurales, endocrinas, inmunitarias y metabólicas, incluyendo especialmente el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (eje HPA). ^{[ 2 ]} Este término se ha ampliado para incluir el papel de la microbiota intestinal como parte del "eje microbioma-intestino-cerebro", una vinculación de funciones que incluye la microbiota intestinal. ^{[ 2 ]}

El interés en este campo surgió a raíz de un estudio de 2004 (Nobuyuki Sudo y Yoichi Chida) que demostró que los ratones libres de gérmenes (ratones de laboratorio genéticamente homogéneos, nacidos y criados en un ambiente antiséptico) presentaban una respuesta exagerada del eje HPA al estrés, en comparación con los ratones de laboratorio no libres de gérmenes. ^{[ 2 ]}

La microbiota intestinal puede producir una variedad de moléculas neuroactivas, como acetilcolina , catecolaminas , ácido γ-aminobutírico , histamina , melatonina y serotonina , esenciales para regular el peristaltismo y la sensibilidad intestinal. ^{[ 25 ]} Los cambios en la composición de la microbiota intestinal debido a la dieta, fármacos o enfermedades se correlacionan con cambios en los niveles de citocinas circulantes , algunas de las cuales pueden afectar la función cerebral. ^{[ 25 ]} La microbiota intestinal también libera moléculas que pueden activar directamente el nervio vago , el cual transmite información sobre el estado de los intestinos al cerebro. ^{[ 25 ]}

Múltiples vías están implicadas en el eje intestino-cerebro. ^{[ 26 ]} Estas vías incluyen la señalización neural a través del nervio vago, la señalización endocrina a través de las hormonas del estrés y la señalización inmunitaria mediada por citocinas. ^{[ 8 ]} La función de la barrera intestinal y la actividad inmunitaria están influenciadas por metabolitos como los ácidos grasos de cadena corta, que a su vez afectan la señalización recibida por el sistema nervioso central. ^{[ 27 ]} Se cree que las vías descritas trabajan juntas simultáneamente en lugar de funcionar de forma independiente. ^{[ 7 ]}

Asimismo, las situaciones de estrés crónico o agudo activan el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal , provocando cambios en la microbiota intestinal y el epitelio intestinal , y posiblemente teniendo efectos sistémicos . ^{[ 25 ]} Además, la vía antiinflamatoria colinérgica , que se transmite a través del nervio vago, afecta al epitelio intestinal y a la microbiota. ^{[ 25 ]} El hambre y la saciedad están integradas en el cerebro, y la presencia o ausencia de alimentos en el intestino y los tipos de alimentos presentes también afectan la composición y la actividad de la microbiota intestinal. ^{[ 25 ]}

La mayor parte del trabajo realizado sobre el papel de la microbiota intestinal en el eje intestino-cerebro se ha llevado a cabo en animales, incluidos los ratones libres de gérmenes, un modelo altamente artificial. Hasta 2016, los estudios en humanos que medían los cambios en la microbiota intestinal en respuesta al estrés, o los efectos de diversos probióticos, generalmente eran pequeños y no podían generalizarse; aún no está claro si los cambios en la microbiota intestinal son consecuencia de una enfermedad, causa de la misma, o ambas cosas, en cualquiera de los posibles bucles de retroalimentación del eje intestino-cerebro. ^{[ 9 ]}

Investigaciones recientes han explorado el eje intestino-cerebro y su papel en afecciones neurológicas o psiquiátricas. ^{[ 8 ]} Varios estudios han encontrado asociaciones entre la microbiota intestinal y trastornos psiquiátricos como la depresión, la ansiedad y el trastorno bipolar; ^{[ 8 ]} sin embargo, la mayoría de estos provienen de estudios en animales y pequeñas cohortes humanas. ^{[ 7 ]} Los mecanismos causales aún se están investigando y, en este punto, la literatura actual considera estas asociaciones como correlacionales y no causales. ^{[ 7 ]}

El concepto es de especial interés en enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple . ^{[ 28 ]} Se cree que este proceso está regulado por la microbiota intestinal, que fermenta la fibra dietética indigerible y el almidón resistente; el proceso de fermentación produce ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el propionato, el butirato y el acetato. ^{[ 29 ]}

Los AGCC producidos por los microbios son fundamentales para la correcta modulación del eje intestino-cerebro y la salud cerebral, ya que ayudan a mantener la integridad de la barrera hematoencefálica y suprimen la neuroinflamación ^{[ 1 ]} . Debido a estas propiedades, los AGCC se están explorando como terapias para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otras afecciones neurodegenerativas ^{[ 10 ]} , así como para el accidente cerebrovascular y otras formas de lesión cerebral ^{[ 14 ]} . Su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica les permite ejercer efectos directos dentro del sistema nervioso central ^{[ 15 ]} . En apoyo de esto, los ratones tratados con Clostridium butyricum vivo, una bacteria productora de butirato, muestran niveles aumentados de ácido butírico en el cerebro, y se observó que el tratamiento favorecía la curación de la lesión asociada a la isquemia cerebral ^{[ 16 ]} . Aunque las intervenciones basadas en probióticos como esta son teóricamente sencillas, dependen de si las bacterias administradas pueden integrarse con éxito en el microbioma intestinal del huésped, lo que sigue siendo un desafío importante y limita el desarrollo de terapias probióticas dirigidas en humanos ^{[ 26 ]} . Como resultado, también se están explorando enfoques menos específicos pero potencialmente más replicables, como la modificación de la dieta. En particular, la investigación en nutrición de precisión está investigando cómo los diferentes niveles de prebióticos, como la fibra dietética, pueden promover los microbios productores de AGCC y, por lo tanto, favorecer la salud cerebral ^{[ 29 ]} .

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  Bifidobacterium adolescentis
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  Lactobacillus sp 01

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