Tolbutamida

La tolbutamida es un bloqueador de los canales de potasio de primera generación , un hipoglucemiante oral de la familia de las sulfonilureas . Este fármaco puede utilizarse en el tratamiento de la diabetes tipo 2 cuando la dieta por sí sola no resulta eficaz. La tolbutamida estimula la secreción de insulina por el páncreas .

No se utiliza de forma rutinaria debido a una mayor incidencia de efectos adversos en comparación con las sulfonilureas de segunda generación más recientes, como la glibenclamida . Generalmente tiene una duración de acción corta debido a su rápido metabolismo, por lo que su uso es seguro en personas mayores.

Fue descubierto en 1956. ^{[ 1 ]}

Los efectos secundarios incluyen:

1. Hipoglucemia
2. Aumento de peso
3. Hipersensibilidad: reactividad cruzada con sulfonamidas.
4. Interacciones farmacológicas (especialmente con fármacos de primera generación): Aumento de la hipoglucemia con cimetidina , insulina , salicilatos y sulfonamidas.

Los salicilatos desplazan la tolbutamida de su sitio de unión en las proteínas plasmáticas de unión, lo que provoca un aumento en la concentración de tolbutamida libre y, por lo tanto, un choque hipoglucémico. ^{[ 2 ]}

Orinase fue desarrollado por Upjohn Co. en una época en que el principal tratamiento médico para la diabetes eran las inyecciones de insulina. Eli Lilly dominaba el mercado de la producción de insulina en ese momento. La aplicabilidad práctica de Orinase, al igual que la de otros tratamientos para enfermedades detectadas mediante signos paraclínicos (como los resultados de análisis de laboratorio) en lugar de signos clínicamente observables o síntomas referidos por el paciente, se benefició de una mayor sensibilidad y disponibilidad de las pruebas (en este caso, análisis de glucosa en orina y, posteriormente, también análisis de glucosa en sangre capilar ). Milton Moskowitz (editor en 1961 de Drug and Cosmetic Industry ) afirmó que la introducción de Orinase "amplió el mercado total al incorporar a la atención médica a diabéticos que antes no recibían tratamiento". ^{[ 3 ]} Esto se logró al cambiar la mentalidad sobre la diabetes incluso más que la insulina. El tratamiento de esta enfermedad crónica ya no se consideraba una simple ralentización de la "degeneración inexorable", sino que se veía a través de "un modelo de vigilancia y detección temprana". ^{[ 3 ] : 84}

Orinase y otras sulfonilureas surgieron de la investigación farmacéutica europea sobre antibióticos, específicamente de los intentos por desarrollar compuestos de sulfamida. Uno de los candidatos a nuevo antibiótico de sulfamida presentó graves efectos secundarios durante los ensayos clínicos en la Universidad de Montpellier, incluyendo desmayos , convulsiones y coma , efectos secundarios que no se observaron con ningún otro fármaco del grupo de sulfamidas. Un investigador de insulina de la misma universidad tuvo conocimiento de estos efectos secundarios y los reconoció como consecuencias comunes de la hipoglucemia. La clase resultante de fármacos para reducir el azúcar en sangre pasó a conocerse como sulfonilureas, comenzando con Orinase y aún utilizándose hoy en día en otras presentaciones.

Desafortunadamente para los diabéticos que dependían de la insulina para tratar su enfermedad, esta investigación en Montpellier tuvo lugar a principios de la década de 1940 y se vio significativamente interrumpida por la ocupación alemana de Francia durante la Segunda Guerra Mundial . El desarrollo de estos compuestos fue asumido por compañías farmacéuticas alemanas, que obviamente no estaban dispuestas a compartir sus recursos con naciones en guerra. La investigación alemana, a su vez, se vio interrumpida por la derrota de Alemania en 1945 y la partición del país en Alemania Oriental y Occidental. Las sulfonilureas quedaron retenidas en Alemania Oriental. En 1952, alguien introdujo clandestinamente una muestra a una compañía farmacéutica de Alemania Occidental y la investigación se reanudó. Los ensayos clínicos en diabéticos comenzaron en 1954 en Berlín. En 1956, dos sulfonilureas diferentes se comercializaron en Alemania con los nombres comerciales de Nadisan y Rastinon. Las compañías farmacéuticas estadounidenses en el período de posguerra habían estado buscando establecer relaciones comerciales con los restos de los gigantes farmacéuticos alemanes debilitados por la guerra y la partición de Alemania. Upjohn (con sede en Kalamazoo hasta su adquisición por Pharmacia en la década de 1990) llegó a acuerdos con Hoechst , fabricante de Rastinon. El resultado fue un acuerdo de licencia cruzada que dio lugar a Orinase.

Upjohn estaba a punto de abrir un nuevo campo de tratamiento para la diabetes, con un mercado consolidado y sostenible: una población de pacientes ya establecida. Justo cuando dos compañías alemanas lanzaban al mercado las sulfonilureas en el mismo año, Upjohn descubrió que Eli Lilly había comenzado los ensayos clínicos de la carbutamida, otro hipoglucemiante oral. Upjohn impulsó ensayos clínicos a gran escala entre 1955 y 1957, reclutando a más de 5000 pacientes en diversos centros.

La formulación de Upjohn fue la preferida cuando la de Lilly mostró evidencia de toxicidad en ensayos paralelos en la Clínica Joslin . Lilly retiró la carbutamida y detuvo el desarrollo, dejando el camino libre para que Upjohn comercializara su nuevo tratamiento. En 1956, Upjohn solicitó la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) . Jeremy A. Greene consideró que la extensión de la solicitud —10.580 páginas en 23 volúmenes con 5.786 informes de casos— era necesaria para "hacer visibles las mejoras relativamente pequeñas que se obtenían en las formas menos graves de diabetes". De hecho, Upjohn comercializó Orinase no como una panacea para todos los diabéticos, sino específicamente como un tratamiento que "no era una insulina oral" y "no funcionaba en todos los diabéticos". Estas fueron las instrucciones de marketing que se dieron a los vendedores de Upjohn. Como indicaba la solicitud a la FDA, se había demostrado que Orinase "no era eficaz en la diabetes grave, sino solo en los casos más leves de la enfermedad". ^{[ 3 ] : 93} Orinase era uno de una nueva clase de medicamentos (incluidos tratamientos para la hipertensión y la hipercolesterolemia) destinados a proporcionar beneficios marginales sobre los tratamientos existentes para pacientes que anteriormente no habían sido un mercado objetivo para los productos farmacéuticos. A medida que las pruebas de glucosa en sangre para el diagnóstico de la diabetes se generalizaron, se produjo un curioso efecto secundario: debido a que las pruebas de glucosa en sangre no son absolutamente definitivas en los diagnósticos de diabetes, más personas estaban recibiendo pruebas límite con respecto a su estado glucémico. Estas personas límite podrían considerarse en riesgo de diabetes: prediabéticas. Los pacientes prediabéticos tienen glucosa en sangre elevada, pero niveles normales de glucosa en su orina (glucosuria). Upjohn vio una oportunidad para beneficiarse y definitivamente comercializar a una expansión aún mayor de la población diabética, más allá incluso de los "diabéticos ocultos" revelados por campañas de salud pública anteriores. Upjohn también encontró un nuevo uso para Orinase: como diagnóstico. Orinase Diagnostic se incorporó a la línea de productos Orinase y, en 1962, se comercializaba como método para detectar la prediabetes. Una respuesta anormal a Orinase tras la administración de cortisona en una prueba de esfuerzo podía interpretarse como un indicador de prediabetes. De este modo, Orinase no solo permitió detectar a una población de pacientes previamente oculta, sino también a un grupo de pacientes con mayor probabilidad de estar interesados ​​en Orinase como tratamiento para su prediabetes recién diagnosticada. A finales de la década de 1960, Orinase Diagnostic se retiró del mercado y el fármaco retomó su función terapéutica. Para entonces, la prediabetes se había convertido en una afección diagnosticable y tratable, lo que había incrementado drásticamente el mercado de Orinase.

Orinase comenzó a perder popularidad en mayo de 1970, cuando pacientes prediabéticos asintomáticos que recibían tratamiento prolongado con este medicamento empezaron a ver noticias (comenzando con el Washington Post ) que indicaban que Orinase podría tener efectos secundarios graves, incluyendo la muerte por problemas cardiovasculares, según un estudio a largo plazo. En muchos casos, los pacientes se enteraron de esto antes que sus médicos y también antes de que la FDA pudiera recomendar un nuevo etiquetado del medicamento o sugerir modificaciones en su uso. La cuestión de si Orinase aumentaba o no los problemas cardiovasculares no se ha resuelto de forma concluyente. Como resultado, la FDA y los profesionales sanitarios redujeron el uso de Orinase y otros tratamientos médicos para la prediabetes, en un intento por centrarse en los pacientes sintomáticos, para quienes los riesgos del tratamiento podrían verse compensados ​​por los síntomas de la enfermedad.

Pharmacia y Upjohn (ahora fusionadas) dejaron de fabricar Orinase en el año 2000, aunque todavía existe una versión genérica que se utiliza ocasionalmente.

La historia de la tolbutamida ha tenido un efecto duradero en la medicina y la industria farmacéutica. Hoy en día, a muchos pacientes se les sigue diagnosticando prediabetes, y muchos logran retrasar la aparición de la diabetes mediante cambios en la dieta y el estilo de vida. Además, muchos tienen la opción de tomar metformina , que demostró una reducción del 31 % en la incidencia de desarrollo de diabetes a tres años en comparación con el placebo. ^{[ 4 ]} Si bien es impresionante, el grupo de modificación del estilo de vida de ese mismo ensayo demostró una reducción del 58 %. ^{[ 5 ]}

• clorpropamida