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MYC

El protooncogén MYC, factor de transcripción bHLH, es una proteína que en humanos está codificada por el gen MYC [ 5 ] , que es un miembro de la familia Myc de factores de trans...

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El protooncogén MYC, factor de transcripción bHLH, es una proteína que en humanos está codificada por el gen MYC [ 5 ] , que es un miembro de la familia Myc de factores de transcripción . La proteína contiene el motivo estructural hélice-bucle-hélice básico (bHLH) .

Función

Este gen es un protooncogén y codifica una fosfoproteína nuclear que participa en la progresión del ciclo celular , la apoptosis y la transformación celular. La proteína codificada forma un heterodímero con el factor de transcripción MAX . Este complejo se une a la secuencia consenso de ADN de la caja E y regula la transcripción de genes diana específicos. La amplificación de este gen se observa con frecuencia en numerosos cánceres humanos. Las translocaciones que involucran este gen se asocian con el linfoma de Burkitt y el mieloma múltiple en pacientes humanos. Existe evidencia que muestra que la traducción se inicia tanto desde un sitio de inicio no AUG (CUG) corriente arriba, en fase , como desde un sitio de inicio AUG corriente abajo, lo que resulta en la producción de dos isoformas con extremos N-terminales distintos . [Proporcionado por RefSeq, agosto de 2017].

Como objetivo farmacológico

En circunstancias normales, c-Myc, a través de su dominio bHLHZip, forma heterodímeros con otros factores de transcripción como MAD , MAX y MNT . Los dímeros Myc/Max activan la transcripción génica, mientras que los dímeros Mad/Max y Mnt/Max inhiben la actividad de Myc. [ 6 ] c-MYC se sobreexpresa en la mayoría de los cánceres humanos y, en aquellos donde se sobreexpresa, impulsa la proliferación de las células cancerosas. [ 7 ] [ 8 ]

Se ha producido una forma recombinante de c-Myc llamada Omomyc en la que se mutan cuatro residuos. [ 9 ] Omomyc heterodimeriza con c-Myc e inhibe la actividad transcripcional de c-Myc. Cuando la línea celular de cáncer de ratón NIH3T3 se trata con Omomyc, inhibe la proliferación. [ 9 ] En un modelo de cáncer de ratón en el que las células cancerosas fueron modificadas genéticamente para expresar Omomyc de forma condicional, Omomyc desencadenó la regresión del tumor, que estuvo acompañada de una reducción de la proliferación y un aumento de la apoptosis del tejido tumoral. [ 10 ]

El Omomyc muestra una alta afinidad por MAX (proteína X asociada a Myc) y por las secuencias de ADN del elemento potenciador CACGTG, lo que resulta en el desacoplamiento de la proliferación celular de la regulación normal de los factores de crecimiento y contribuye a muchas de las características fenotípicas del cáncer. [ 11 ]

La miniproteína Omomyc producida por recombinación se ha desarrollado como fármaco (OMO-103) y actualmente se encuentra en ensayos clínicos. [ 12 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000136997 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000022346 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "MYC MYC protooncogén, factor de transcripción bHLH [ Homo sapiens (humano) ] " . Consultado el 2 de marzo de 2020 .
  6. ↑ Dang CV, McGuire M, Buckmire M, Lee WM (febrero de 1989). "Participación de la región de la 'cremallera de leucina' en la oligomerización y la actividad transformadora de la proteína c-myc humana". Nature . 337 ( 6208): 664– 6. Bibcode : 1989Natur.337..664D . doi : 10.1038/337664a0 . PMID 2645525. S2CID 4326525 .  
  7. ↑ Madden SK, de Araujo AD, Gerhardt M, Fairlie DP, Mason JM (enero de 2021). "Eliminando el Myc del cáncer: hacia estrategias terapéuticas para inhibir directamente el c-Myc" . Molecular Cancer . 20 (1) 3. doi : 10.1186/ s12943-020-01291-6 . PMC 7780693. PMID 33397405 .  
  8. ↑ Dhanasekaran R, Deutzmann A, Mahauad-Fernandez WD, Hansen AS, Gouw AM, Felsher DW (enero de 2022). "El oncogén MYC: el gran orquestador del crecimiento del cáncer y la evasión inmunitaria" . Nature Reviews. Oncología Clínica . 19 (1): 23– 36. doi : 10.1038/s41571-021-00549-2 . PMC 9083341. PMID 34508258 .  
  9. 1 2 Soucek L, Helmer-Citterich M, Sacco A, Jucker R, Cesareni G, Nasi S (noviembre de 1998). "Diseño y propiedades de un derivado de Myc que se homodimeriza eficientemente". Oncogene . 17 (19): 2463– 72. doi : 10.1038/sj.onc.1202199 . PMID 9824157 . S2CID 22684888 .  
  10. ↑ Soucek L, Whitfield J, Martins CP, Finch AJ, Murphy DJ, Sodir NM, Karnezis AN, Swigart LB, Nasi S, Evan GI (octubre de 2008). "Modelado de la inhibición de Myc como terapia contra el cáncer" . Nature . 455 (7213): 679–83 . Bibcode : 2008Natur.455..679S . doi : 10.1038/nature07260 . PMC 4485609. PMID 18716624 .   Este artículo incorpora texto de esta fuente, que está disponible bajo la licencia CC BY 4.0 .
  11. ↑ Massó-Vallés D, Soucek L (abril de 2020). " Bloquear Myc para tratar el cáncer: reflexiones sobre dos décadas de Omomyc" . Cells . 9 (4): 883. doi : 10.3390/cells9040883 . PMC 7226798. PMID 32260326 .  
  12. ↑ "Resultados revelados del ensayo clínico de fase I del primer fármaco que inhibe con éxito el gen MYC, responsable de muchos cánceres comunes" . Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer . 25 de octubre de 2022 – vía EurekAlert!.

Lecturas adicionales

  • Hann SR, King MW, Bentley DL, Anderson CW, Eisenman RN (enero de 1988). "Una iniciación de traducción no AUG en el exón 1 de c-myc genera una proteína N-terminalmente distinta cuya síntesis se ve interrumpida en los linfomas de Burkitt". Cell . 52 ( 2): 185–95 . doi : 10.1016/0092-8674(88)90507-7 . PMID 3277717. S2CID 3012009 .  
  • Hiyama T, Haruma K, Kitadai Y, Ito M, Masuda H, Miyamoto M, Tanaka S, Yoshihara M, Sumii K, Shimamoto F, Chayama K (2001). "Mutación del gen c-myc en el linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica (MALT) y el linfoma difuso de células B grandes". Oncol. Representante . 8 (2): 289– 92. doi : 10.3892/o.8.2.289 . PMID 11182042 . 
  • Ruf IK, Rhyne PW, Yang H, Borza CM, Hutt-Fletcher LM, Cleveland JL, Sample JT (2001). "EBV Regulates c-MYC, Apoptosis, and Tumorigenicity in Burkitt's Lymphoma". Epstein-Barr Virus and Human Cancer . Current Topics in Microbiology and Immunology. Vol.  258. pp. 153–60 . doi : 10.1007/978-3-642-56515-1_10 . ISBN  978-3-642-62568-8. PMID 11443860 . {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  • Hu HM, Arcinas M, Boxer LM (marzo de 2002). "Se requiere un sitio de unión del factor relacionado con la proteína de dedo de zinc asociada a Myc para la desregulación de la expresión de c-myc por los potenciadores del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina en el linfoma de Burkitt" . J. Biol. Chem . 277 (12): 9819–24 . doi : 10.1074/jbc.M111426200 . PMID 11777933 . 
  • Hilker M, Tellmann G, Buerke M, Moersig W, Oelert H, Lehr HA, Hake U (2001). "Expresión del protooncogén c-myc en injertos de derivación aortocoronaria estenótica humana". Pathol. Res. Pract . 197 (12): 811– 6. doi : 10.1078/0344-0338-00164 . PMID 11795828 . 
  • Feng XH, Liang YY, Liang M, Zhai W, Lin X (enero de 2002). "Interacción directa de c-Myc con Smad2 y Smad3 para inhibir la inducción mediada por TGF-beta del inhibidor de CDK p15(Ink4B)" . Mol. Cell . 9 (1): 133–43 . doi : 10.1016/s1097-2765(01)00430-0 . PMID 11804592 . 
  • Kuschak TI, Kuschak BC, Taylor CL, Wright JA, Wiener F, Mai S (enero de 2002). "c-Myc inicia la replicación ilegítima del gen de la ribonucleótido reductasa R2" . Oncogene . 21 (6): 909–20 . doi : 10.1038/sj.onc.1205145 . PMID 11840336 . 
  • Chettab K, Zibara K, Belaiba SR, McGregor JL (enero de 2002). "La hiperglucemia aguda induce cambios en los niveles de transcripción de 4 genes principales en células endoteliales humanas: análisis de expresión basado en macroarrays". Thromb . Haemost . 87 (1): 141–8 . doi : 10.1055/s-0037-1612957 . PMID 11848444. S2CID 22124540 .  

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .