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inhibidor de C1

El inhibidor de C1 ( C1-inh , inhibidor de la esterasa C1 ) es un inhibidor de proteasa perteneciente a la superfamilia de las serpinas . [ 5 ] Su función principal es la inhibi...

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El inhibidor de C1 ( C1-inh , inhibidor de la esterasa C1 ) es un inhibidor de proteasa perteneciente a la superfamilia de las serpinas . [ 5 ] Su función principal es la inhibición del sistema del complemento (C1r, C1s) para prevenir la activación espontánea, pero también actúa como el principal regulador del sistema de contacto (PK, FXIIa y FXIa). [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

Proteómica

El inhibidor C1 es el miembro más grande de la superfamilia de proteínas serpinas . Cabe destacar que, a diferencia de la mayoría de los miembros de la familia, el inhibidor C1 posee una estructura de dos dominios . El dominio serpina C-terminal es similar al de otras serpinas y es la parte del inhibidor C1 que proporciona la actividad inhibitoria. El dominio N-terminal (también denominado a veces cola N-terminal ) no es esencial para que el inhibidor C1 inhiba las proteasas. Este dominio no presenta similitud con otras proteínas. El inhibidor C1 está altamente glicosilado , presentando glicanos tanto N como O. El dominio N-terminal está especialmente glicosilado. [ 7 ]

Papel en la enfermedad

La deficiencia de esta proteína se asocia con el angioedema hereditario ("edema angioneurótico hereditario"), o hinchazón debido a la fuga de líquido de los vasos sanguíneos al tejido conectivo. [ 9 ] La deficiencia del inhibidor de C1 permite la activación de la calicreína plasmática , lo que conduce a la producción del péptido vasoactivo bradicinina . Además, la escisión de C4 y C2 no se controla, lo que resulta en la autoactivación del sistema del complemento. En su forma más común, se presenta como una hinchazón marcada de la cara, la boca y/o las vías respiratorias que ocurre espontáneamente o por desencadenantes mínimos (como un traumatismo leve), pero dicha hinchazón puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo. En el 85% de los casos, los niveles del inhibidor de C1 son bajos, mientras que en el 15% la proteína circula en cantidades normales pero es disfuncional. Además de los episodios de hinchazón facial y/o dolor abdominal, también predispone a enfermedades autoinmunes , sobre todo al lupus eritematoso , debido a su efecto de consumo sobre los factores 3 y 4 del complemento. Las mutaciones en el gen que codifica el inhibidor de C1, SERPING1 , también pueden desempeñar un papel en el desarrollo de la degeneración macular asociada a la edad . [ 10 ] Se han descubierto al menos 97 mutaciones causantes de la enfermedad en este gen. [ 11 ]

Uso médico

Angioedema hereditario

El inhibidor de C1 derivado de la sangre es eficaz, pero conlleva el riesgo asociado al uso de cualquier producto sanguíneo humano. Cinryze , un inhibidor de C1 de grado farmacéutico, fue aprobado para el tratamiento del angioedema hereditario (AEH) en 2008 en Estados Unidos, tras haber estado disponible en Europa durante décadas. [ 18 ] Se trata de un inhibidor de la esterasa C1 derivado del plasma, altamente purificado, pasteurizado y nanofiltrado; ha sido aprobado para la profilaxis rutinaria contra los ataques de angioedema en pacientes adolescentes y adultos con AEH. [ 19 ]

Un inhibidor recombinante de C1 obtenido de la leche de conejos transgénicos, conestat alfa (nombre comercial Ruconest), está aprobado para el tratamiento de ataques agudos de HAE en adultos. [ 14 ] [ 17 ] [ 20 ]

También se han introducido otros productos, incluidos productos derivados del plasma como Berinert y Haegarda. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

Síntesis

El inhibidor de C1 se encuentra en la sangre humana; por lo tanto, puede aislarse de la sangre donada . Los riesgos de transmisión de enfermedades infecciosas (virus, priones, etc.) y el costo relativo del aislamiento impidieron su uso generalizado. También es posible producirlo mediante tecnología recombinante , pero Escherichia coli (el organismo más utilizado para este fin) carece de la capacidad eucariota de glicosilar proteínas; dado que el inhibidor de C1 está particularmente glicosilado, esta forma recombinante sialilada tendría una vida circulante corta (los carbohidratos no son relevantes para la función del inhibidor). Por lo tanto, el inhibidor de C1 también se ha producido en forma glicosilada utilizando conejos transgénicos. [ 24 ] Esta forma recombinante del inhibidor de C1 también ha recibido la designación de medicamento huérfano para la disfunción tardía del injerto después del trasplante de órganos y para el síndrome de fuga capilar. [ 25 ]

Investigación

La activación de la cascada del complemento puede causar daño a las células; por lo tanto, la inhibición de la cascada del complemento puede funcionar como medicamento en ciertas condiciones. [ 26 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000149131 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000023224 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Law RH, Zhang Q, McGowan S, Buckle AM, Silverman GA, Wong W, et al. (2006). " Una visión general de la superfamilia de las serpinas" . Genome Biology . 7 (5): 216. doi : 10.1186/gb-2006-7-5-216 . PMC 1779521. PMID 16737556 .   {{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración sobrescrita ( enlace )
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  9. ↑ Davis AE (enero de 2008). "Angioedema hereditario: una revisión actualizada del estado del arte, III: mecanismos del angioedema hereditario". Annals of Allergy, Asthma & Immunology . 100 (1 Suppl 2): ​​S7-12. doi : 10.1016/S1081-1206(10)60580-7 . PMID 18220146 . 
  10. ↑ Ennis S, Jomary C, Mullins R, Cree A, Chen X, Macleod A, et al. (noviembre de 2008). "Asociación entre el gen SERPING1 y la degeneración macular relacionada con la edad: un estudio de casos y controles en dos etapas" . Lancet . 372 ( 9652): 1828–34 . doi : 10.1016/S0140-6736(08)61348-3 . PMC 5983350. PMID 18842294 .   
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  15. ↑ "Ruconest 2100 U polvo para solución inyectable" . (emc) . 30 de agosto de 2023. Consultado el 30 de agosto de 2024 .
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  17. 1 2 "Ruconest EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 28 de octubre de 2010. Consultado el 30 de agosto de 2024 .
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  19. ↑ "Monografía de Cinryze para profesionales" . Drugs.com . 23 de diciembre de 2019. Consultado el 20 de abril de 2020 .
  20. ↑ "Resumen de las características del producto Ruconest" (PDF) . Archivado del original (PDF) el 20 de septiembre de 2018. Consultado el 9 de febrero de 2012 .
  21. ↑ Murphy E, Donahue C, Omert L, Persons S, Tyma TJ, Chiao J, et al. (enero de 2019). "Entrenamiento de pacientes para la autoadministración de un nuevo concentrado subcutáneo de inhibidor de C1 para el angioedema hereditario" . Nursing Open . 6 (1): 126– 135. doi : 10.1002/nop2.194 . PMC 6279717. PMID 30534402 .   
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Lecturas adicionales

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  • Ariga T, Igarashi T, Ramesh N, Parad R, Cicardi M, Davis AE (junio de 1989). "Deficiencia del inhibidor C1 tipo I con un ARN mensajero pequeño resultante de la deleción de un exón" . The Journal of Clinical Investigation . 83 (6): 1888– 93. doi : 10.1172/JCI114095 . PMC 303909. PMID 2723063 .  
  • Tosi M, Duponchel C, Bourgarel P, Colomb M, Meo T (1986). "Clonación molecular del inhibidor C1 humano: homologías de secuencia con la alfa 1-antitripsina y otros miembros de la superfamilia de las serpinas". Gene . 42 (3): 265– 72. doi : 10.1016/0378-1119(86)90230-1 . PMID 3089875 . 
  • Localización del gen SERPING1 humano en el genoma y página con detalles del gen SERPING1 en el navegador genómico de UCSC .
  • B02AB03 ( OMS )
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P05155 (inhibidor de la proteasa plasmática C1) en el PDBe-KB .