Vía dependiente de cAMP

En el campo de la biología molecular , la vía dependiente de cAMP , también conocida como vía de la adenilil ciclasa , es una cascada de señalización desencadenada por receptores acoplados a proteínas G que se utiliza en la comunicación celular . ^{[ 1 ]}

El AMPc fue descubierto por Earl Sutherland y Ted Rall a mediados de la década de 1950. El AMPc se considera un mensajero secundario junto con el Ca²⁺ ^. Sutherland ganó el Premio Nobel en 1971 por su descubrimiento del mecanismo de acción de la epinefrina en la glucogenólisis, que requiere AMPc como mensajero secundario. ^{[ 2 ]}

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) son una gran familia de proteínas de membrana integrales que responden a diversos estímulos extracelulares. Cada GPCR se une a un ligando específico y se activa mediante él, cuyo tamaño varía desde pequeñas moléculas como catecolaminas , lípidos o neurotransmisores hasta grandes hormonas proteicas. ^{[ 3 ]} Cuando un GPCR se activa por su ligando extracelular, se induce un cambio conformacional en el receptor que se transmite a un complejo de proteína G heterotrimérica intracelular unido. La subunidad alfa _Gs del complejo de proteína G estimulado intercambia GDP por GTP y se libera del complejo. ^{[ 4 ]}

En una vía dependiente de cAMP, la subunidad alfa G _s activada se une y activa una enzima llamada adenilil ciclasa , que, a su vez, cataliza la conversión de ATP en monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). ^{[ 5 ]} Los aumentos en la concentración del segundo mensajero cAMP pueden conducir a la activación de

• canales iónicos regulados por nucleótidos cíclicos ^{[ 6 ]}
• proteínas de intercambio activadas por cAMP (EPAC) ^{[ 7 ]} como RAPGEF3
• Proteínas que contienen el dominio Popeye (Popdc) ^{[ 8 ]}
• una enzima llamada proteína quinasa A (PKA). ^{[ 9 ]}

La enzima PKA también se conoce como enzima dependiente de cAMP porque se activa solo si hay cAMP presente. Una vez activada, la PKA fosforila varias otras proteínas, entre ellas: ^{[ 10 ]}

• enzimas que convierten el glucógeno en glucosa
• enzimas que promueven la contracción muscular en el corazón, lo que provoca un aumento de la frecuencia cardíaca.
• factores de transcripción , que regulan la expresión génica
• también fosforilan los receptores AMPA ^{[ 11 ]}

La especificidad de la señalización entre un GPCR y su objetivo molecular final a través de una vía dependiente de cAMP puede lograrse mediante la formación de un complejo multiproteico que incluye el GPCR, la adenilil ciclasa y la proteína efectora. ^{[ 12 ]}

En los seres humanos, el AMPc actúa activando la proteína quinasa A (PKA, proteína quinasa dependiente de AMPc ), una de las primeras quinasas descubiertas. Esta posee cuatro subunidades: dos catalíticas y dos reguladoras. El AMPc se une a las subunidades reguladoras ^{[ 13 ]} , provocando su separación de las subunidades catalíticas. Las subunidades catalíticas se dirigen al núcleo para influir en la transcripción. Otros efectos dependen principalmente de la proteína quinasa dependiente de AMPc , la cual varía según el tipo de célula.

La vía dependiente de cAMP es necesaria para muchos organismos vivos y procesos vitales. Muchas respuestas celulares diferentes están mediadas por cAMP; estas incluyen el aumento de la frecuencia cardíaca, la secreción de cortisol y la degradación de glucógeno y grasa. El cAMP es esencial para el mantenimiento de la memoria en el cerebro, la relajación en el corazón y la absorción de agua en el riñón. ^{[ 14 ]} Esta vía puede activar enzimas y regular la expresión génica . La activación de enzimas preexistentes es un proceso mucho más rápido, mientras que la regulación de la expresión génica es mucho más lenta y puede tardar hasta horas. La vía del cAMP se estudia a través de la pérdida de función (inhibición) y la ganancia de función (aumento) de cAMP.

Si la vía dependiente de cAMP no se controla, puede conducir en última instancia a la hiperproliferación, lo que puede contribuir al desarrollo y/o progresión del cáncer .

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) activados provocan un cambio conformacional en el complejo de proteína G unido, lo que resulta en el intercambio de GDP por GTP por la subunidad alfa de Gs y su separación de las subunidades beta y gamma. La subunidad alfa de Gs _{, a} su vez, activa la adenilil ciclasa, que convierte rápidamente el ATP en AMPc. Esto conduce a la activación de la vía dependiente de AMPc. Esta vía también puede activarse posteriormente mediante la activación directa de la adenilil ciclasa o la PKA.

Las moléculas que activan la vía del AMPc incluyen:

• Toxina del cólera : aumenta los niveles de AMPc.
• forskolina : un producto natural diterpénico que activa la adenilil ciclasa.
• La cafeína y la teofilina inhiben la fosfodiesterasa de cAMP, que degrada el cAMP, lo que permite alcanzar niveles más altos de cAMP de los que se obtendrían de otro modo.
• bucladesina (dibutiril cAMP, db cAMP): también un inhibidor de la fosfodiesterasa.
• La toxina pertussis aumenta los niveles de AMPc al inhibir la Gi a su forma GDP (inactiva). Esto conduce a un aumento de la actividad de la adenilil ciclasa, lo que incrementa los niveles de AMPc, lo que puede provocar un aumento de la insulina y, por lo tanto, hipoglucemia.

La subunidad alfa de Gs _cataliza lentamente la hidrólisis de GTP a GDP, lo que a su vez desactiva la proteína Gs _, interrumpiendo la vía del AMPc. Esta vía también puede desactivarse posteriormente mediante la inhibición directa de la adenilil ciclasa o la desfosforilación de las proteínas fosforiladas por la PKA.

Entre las moléculas que inhiben la vía del AMPc se incluyen:

• La fosfodiesterasa de cAMP convierte el cAMP en AMP rompiendo el enlace fosfodiéster, lo que a su vez reduce los niveles de cAMP.
• La proteína G _i es una proteína G que inhibe la adenilil ciclasa, reduciendo los niveles de AMPc.

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