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Articulo de referencia

CCDC130

El dominio de hélice enrollada que contiene 130 es una proteína que en humanos está codificada por el gen CCDC130 . Forma parte del tri-snRNP U4/U5/U6 en la porción U5. Este tri...

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El dominio de hélice enrollada que contiene 130 es una proteína que en humanos está codificada por el gen CCDC130 . Forma parte del tri-snRNP U4/U5/U6 en la porción U5. Este tri- snRNP se une a otras proteínas para formar el complejo B del espliceosoma maduro . La proteína madura tiene aproximadamente 45 kilodaltons (kDa) y es extremadamente hidrofílica debido a la cantidad anormalmente alta de aminoácidos cargados y polares . [ 5 ] CCDC130 es una proteína altamente conservada; tiene genes ortólogos en algunas levaduras y plantas que se encontraron utilizando versiones de nucleótidos y proteínas de la herramienta de búsqueda de alineación local básica ( BLAST ) del Centro Nacional de Información Biotecnológica . [ 6 ] Los perfiles GEO para CCDC130 han demostrado que esta proteína se expresa de forma ubicua, pero los niveles más altos de expresión se encuentran en los linfocitos T. [ 6 ]

Función

Aunque la función específica de CCDC130 aún se desconoce, varios estudios y artículos de investigación lo han identificado como un componente de la porción U5 del tri-snRNP U4/U5/U6 que ayuda a formar el Complejo B del espliceosoma humano después de unirse al Complejo A. El Complejo B luego sufre más modificaciones y cambios conformacionales antes de convertirse en un espliceosoma maduro. En un estudio, se discute la conservación de los componentes del espliceosoma comparando el espliceosoma humano con el de la levadura. En este estudio, CCDC130 se clasifica como un factor de empalme conocido y su homólogo en la levadura es Yju2. [ 7 ] Esta proteína de levadura es un factor de empalme que ayuda a formar el espliceosoma completo y activo y promueve el primer paso del empalme, que implica la escisión en el sitio de empalme 5' del primer exón. [ 7 ] Con base en esta información, es probable que CCDC130 desempeñe un papel similar en el espliceosoma humano, pero debido a la mayor complejidad de este, esta proteína podría realizar otras funciones o una función completamente diferente. Debido a su alto número de sitios de fosforilación, es probable que esta proteína se active y se reclute al complejo espliceosómico mediante fosforilación o desfosforilación (véase Modificaciones postraduccionales). Dado que este gen se expresa de forma ubicua y con una expresión 2,9 veces mayor que la de un gen promedio, es evidente que esta proteína desempeña un papel fundamental en el correcto funcionamiento del espliceosoma. [ 6 ]

Gene

Alias

El dominio de hélice enrollada que contiene 130 tiene varios alias, entre ellos CCDC130, SB115, LOC81576 y MGC10471.

Locus CCDC130 y vecinos

Lugar

CCDC130 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 19 en humanos. El locus exacto es 19p13.2. El gen completo abarca desde 13858753-13874106 en la cadena + del cromosoma 19. [ 6 ] CCDC130 está bordeado corriente arriba por CACNA1A en la cadena -, glatobu, smagly y socho en la cadena +, y corriente abajo por MGC3207 , C19orf53, ZSWIM4 en la cadena + y joypaw, smeygly, floytobu, smawgly y wycho en la cadena -. [ 6 ] Glatobu, smagly, socho, joypaw, smeygly, floytobu, smawgly y wycho solo han sido verificados por secuencias de ADNc en GenBank y no hay información disponible sobre su función. También se encuentran varios genes pequeños dentro de la secuencia CCDC130, con snugly, glytobu, stygly y glartobu presentes en la cadena + y chacho, zoycho, spogly, glotobu, glutobu y sneygly presentes en la cadena -. [ 6 ] Todos estos genes pequeños tienen niveles de expresión extremadamente bajos (menos del 3% de la expresión del gen promedio), siendo stygly el que presenta la mayor expresión, con un 2,8% del promedio. [ 6 ]

Promotor

Se encontraron varios promotores predichos para CCDC130 utilizando ElDorado de Genomatix, pero el promotor que corresponde más cercano a la secuencia de proteína es de 760 bases y abarca desde 13858094-13858853 en el cromosoma 19. [ 8 ]

Homología y evolución

Parálogos

Solo se ha identificado un parálogo para CCDC130, que es CCDC94, el único otro miembro humano conocido de la familia de proteínas CWC16. Ambos tienen aproximadamente un 27 % de identidad, la mayor parte de la cual se encuentra en el dominio COG5134 y en el extremo C-terminal . CCDC94 tiene tres sitios de fosforilación de serina predichos en las posiciones 213, 220 y 306 que coinciden con serinas en CCDC130 en el alineamiento de secuencias múltiples y un sitio de fosforilación de treonina que coincide con una serina fosforilada en CCDC130. [ 5 ] [ 9 ]

Árbol filogenético sin raíz del gen humano CCDC130, sus ortólogos cercanos y varios homólogos distantes.

Ortólogos y homólogos

CCDC130 es una proteína altamente conservada, con ortólogos verdaderos presentes en primates, otros mamíferos, anfibios, reptiles, peces e incluso invertebrados, como insectos e invertebrados marinos. No se han encontrado ortólogos de aves en BLAST de nucleótidos o proteínas [ 6 ]. Se han documentado genes homólogos en levaduras y otros hongos, así como en plantas. No está claro cuándo surgió el homólogo más distante de CCDC130, pero fue mucho antes de la divergencia entre autótrofos y heterótrofos.

Regiones conservadas

CCDC130 tiene dos dominios conservados y una región de hélice enrollada. El primero es el dominio COG5134, que se encuentra conservado en pepinos y probablemente desempeña un papel en la función de la proteína porque siempre es la región más altamente conservada en cualquier alineación de secuencias múltiples . [ 5 ] Abarca aproximadamente los primeros 170 aminoácidos de la proteína. El otro dominio es el dominio DUF572, que es un dominio eucariota de función desconocida que comparten todos los ortólogos y la mayoría de los homólogos más distantes. Este dominio no tiene un rango definido, ya que diferentes fuentes han reportado diferentes longitudes, algunas afirmando que es la proteína completa. La región de hélice enrollada va de 182 a 214 en la proteína humana y es rica en aminoácidos cargados. Los residuos modificados también están muy bien conservados.

Proteína

La variante más abundante de CCDC130 está codificada por el segundo marco de lectura abierto (ORF) más largo, que corresponde a una proteína de 396 aminoácidos con un peso molecular de 44,8 kDa y un punto isoeléctrico de 8,252. [ 5 ] La proteína CCDC130 es rica en aminoácidos cargados y deficiente en aminoácidos no polares y sin carga. [ 5 ] Mobyle @ Pasteur predijo que CCDC130 es extremadamente hidrofílica debido a la gran cantidad de aminoácidos cargados y polares, sin ningún sitio que obtenga una puntuación superior a cero en el gráfico de hidrofobicidad y algunos sitios que alcanzan valores tan bajos como -6 (F180). Hay una región en el dominio de hélice enrollada (182-214) en la que 14 de 18 aminoácidos están cargados. El análisis SAPS predijo que esta proteína sería inestable. [ 5 ] Debido a su alta hidrofilicidad, esta proteína definitivamente no contiene segmentos transmembrana.

Secuencia de proteínas para la forma principal de CCDC130. Este péptido tiene 396 aminoácidos de longitud, contiene una región de hélice enrollada de 182 a 214, un dominio de función desconocida (DUF572) y el dominio COG5134 en la mitad N-terminal.
Variantes de empalme alternativo de la proteína CCDC130, tal como se observan en AceView del NCBI.

Variación

Se producen 17 ARNm diferentes a partir del gen CCDC130. Trece de estos ARNm provienen de empalme alternativo, y los otros cuatro no se empalman. [ 6 ] Se han descrito cuatro promotores alternativos, cinco sitios de poliadenilación alternativos y cuatro últimos exones alternativos . [ 6 ] Se han descrito dos casos de retención de intrones . Se han identificado 14 proteínas diferentes a partir del gen CCDC130, todas las cuales contienen el dominio DUF572, pero solo cinco parecen mostrar la región de hélice enrollada. Los otros tres ARNm eran de muy baja calidad y no se tradujeron. También se observó que este gen tiene el potencial de codificar varias proteínas no superpuestas. Se han documentado 45 SNP para CCDC130 en NCBI: 29 mutaciones de cambio de sentido y 16 mutaciones sinónimas que no cambian el aminoácido. [ 6 ]

Traducción conceptual de los aminoácidos 269-396 y la región 3' UTR de CCDC130. Las marcas azules indican los sitios de fosforilación y las letras rosas indican los aminoácidos cargados.

Modificaciones postraduccionales

CCDC130 es una proteína altamente fosforilada, con 31 sitios de fosforilación diferentes predichos por NetPhos y 26 de esos 31 ubicados en la mitad C-terminal de la proteína. [ 9 ] 17 de 22 serinas, 4 de 6 treoninas y 2 de 3 tirosinas predichas tuvieron puntuaciones de probabilidad más de .800, lo que indica una alta probabilidad de que sean verdaderos sitios de fosforilación. [ 9 ] Se predijeron seis sitios de sumoilación , pero solo uno de estos sitios (K177) tuvo una puntuación de probabilidad más de .500, en .640. [ 10 ] La función fisiológica de la sumoilación aún es relativamente misteriosa, pero esta modificación puede agregar una cantidad sustancial de peso molecular a una proteína (11 kDa). Se predijeron 13 sitios de glicación con puntuaciones de probabilidad superiores a 0,500, y 10 de las 13 lisinas glicosiladas se encuentran en la mitad N-terminal de la proteína. [ 11 ] NetOGlyc predijo 11 posibles sitios de O-glicosilación con puntuaciones de probabilidad superiores a 0,500, y los 11 se encuentran en un segmento de 64 aminoácidos que va desde T313 hasta T376. [ 12 ] Varios de estos sitios se predijeron como sitios de fosforilación y sitios de O-glicosilación. No se predijo que CCDC130 estuviera sulfatado , [ 13 ] acetilado , [ 14 ] miristoilado , [ 15 ] N-glicosilado , [ 16 ] C-manosilado , [ 17 ] ni que sufriera ninguna modificación GPI . [ 18 ]

Estructura secundaria

Existe una larga secuencia de hélice alfa predicha en CCDC130 que abarca desde R121 hasta A211, predicha por YASPIN. Otros programas para el análisis de la estructura secundaria , como PELE, CHOFAS y SABLE, también predijeron hélices alfa de longitudes variables en esta región. [ 5 ] [ 19 ] No hubo predicciones consistentes para láminas beta en CCDC130.

Información de interacción

Hay varias proteínas listadas que interactúan con CCDC130, incluyendo EEF1A1 , NINL , TRAF2 , ZBTB16 , ZNF165 y ZNF24 . EEF1A1 es un factor de elongación eucariota que está involucrado en la unión del aminoacil-ARNt al sitio A de los ribosomas durante la traducción. [ 20 ] NINL es una proteína similar a la nineína que está involucrada en la organización de los microtúbulos y tiene actividad de unión de iones de calcio. [ 20 ] TRAF2, factor 2 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), es parte de algunos complejos de ubiquitina ligasa E3 y está involucrado en la ubiquitinación de proteínas para que puedan ser degradadas por el proteasoma . [ 20 ] ZBTB16, proteína 16 que contiene el dominio de dedo de zinc y BTB, también es parte del complejo de ubiquitina ligasa E3 y muy probablemente está involucrado en el reconocimiento del sustrato. También existe una forma alternativa de CCDC130 donde solo se transcriben 803 bases en lugar de 1433 bases, pero no se proporciona información adicional. [ 21 ] ZNF165 y ZNF24 son proteínas de dedo de zinc, que se unen al ADN y otras proteínas para regular la transcripción. A continuación se muestra una tabla de las proteínas que interactúan con CCDC130, compilada por GeneCards. [ 21 ] Las interacciones de CCDC130 con NINL, ZNF24, TRAF2, JUP , GATA5 se han verificado mediante un cribado de doble híbrido según STRING, por lo que estas interacciones ocurren. JUP es una proteína de placa. GATA5 es un factor de transcripción que ayuda a activar el promotor de la lactasa-florizina hidrolasa. [ 21 ] Las interacciones con CDA , DERA , CDC40 , NAA25 , DGCR14 , NAA20 y PRPF19 no se han verificado experimentalmente, pero se han documentado interacciones entre homólogos de genes en otras especies según STRING, por lo que estas interacciones podrían ocurrir potencialmente. ZBTB16, EEF1A1 y ZNF165 se han verificado mediante al menos un cribado de doble híbrido según MINT. NAT9 se describió como un interactor conocido en I2D. En un estudio realizado en la Universidad del Distrito de Columbia para caracterizar CCDC130, encontraron que se induce a través de la señalización de insulina y es objetivo de tres quinasas diferentes ( GSK3 , CK1 y CK2) .), y es una proteína mitocondrial.5 El estudio también muestra que CCDC130 puede usarse potencialmente como biomarcador para ciertos tipos de cáncer debido a su expresión diferencial en células cancerosas. El estudio menciona específicamente que CCDC130 está regulado a la baja en algunos tipos de cáncer de colon, lo que permitió que más células cancerosas no fueran atacadas por la vía de apoptosis .

Expresión

CCDC130 es una proteína de expresión ubicua, que muestra algún nivel de expresión en todas las muestras de tejido y células analizadas. El perfil AceView para CCDC130 muestra niveles de expresión 2,9 veces superiores al promedio de la proteína. [ 6 ] El nivel de expresión varía mucho entre tejidos, pero hay al menos algún nivel de expresión en cada muestra. Según los perfiles GEO de NCBI y los datos de BioGPS, las muestras de tiroides fetal , corteza suprarrenal , útero , próstata , testículos , túbulo seminífero , corazón , células T PB-CD4+, células T PB-CD8+, ganglio linfático , pulmón , timo , tiroides, leucemia mielógena crónica K562 y leucemia linfoblástica molt4 tenían niveles de expresión por encima del percentil 75 para la expresión génica en al menos una de dos muestras. La expresión génica fue inferior al percentil 25 en al menos una de dos muestras para los pedúnculos del cerebelo, el lóbulo occipital, la protuberancia, el ganglio trigémino , el núcleo subtalámico , el ganglio cervical superior (niveles de expresión drásticamente diferentes), el ganglio de la raíz dorsal , el hígado fetal , el cuerpo del útero, el nódulo auriculoventricular , el apéndice , el músculo esquelético, los miocitos cardíacos , la lengua y la glándula salival . Las células T PB-CD8+ presentaron la mayor expresión relativa de CCDC130 y la lengua la menor. Para obtener más información sobre la expresión de CCDC130, consulte los datos de expresión del cerebro de ratón o los datos de microarrays del cerebro humano del Allen Brain Atlas o la expresión diferencial en los perfiles GEO del NCBI. [ 6 ]

Información médica

Se ha demostrado que CCDC130 se expresa diferencialmente en varios tipos de cáncer, incluidos el de mama, colon y páncreas, según estudios de microarrays de células cancerosas. [ 22 ] Se observó que su expresión estaba disminuida en el cáncer de colon, lo que sugiere que podría ser un biomarcador de cáncer. Aún se están realizando investigaciones sobre este tema para confirmar su función como identificador de cáncer. Numerosos sitios web también afirman que participa en la respuesta celular a la infección viral, pero no existe información específica al respecto ni detalles que lo expliquen.

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000004994 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 "NCBI" . Biblioteca Nacional de Medicina . Consultado el 2 de abril de 2013 .{{cite web}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
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  22. ↑ Wang Y, Sun G, Ji Z, Xing C, Liang Y (20 de enero de 2012). "Método de punto de cambio ponderado para detectar la expresión génica diferencial en datos de microarrays de cáncer de mama" . PLOS ONE . 7 (1) e29860. Bibcode : 2012PLoSO...729860W . doi : 10.1371/journal.pone.0029860 . PMC 3262809. PMID 22276133 .  

Lecturas adicionales

  • Conservación del espliceosoma
  • Estudio de microarrays que contiene CCDC130
  • Análisis proteómico del espliceosoma
  • Logotipo de Wikimedia CommonsContenido multimedia relacionado con CCDC130 en Wikimedia Commons
  • Ubicación del genoma humano CCDC130 y página de detalles del gen CCDC130 en el navegador genómico de UCSC .