CCL4

El ligando de quimiocina (motivo CC) 4 (también CCL4 ), anteriormente conocido como proteína inflamatoria de macrófagos (MIP-1β), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CCL4 . ^[2] CCL4 pertenece a un grupo de genes ubicados en 17q11-q21 de la región cromosómica. ^[3] La identificación y localización del gen en el cromosoma 17 fue en 1990, aunque el descubrimiento de MIP-1 se inició en 1988 con la purificación de un doblete proteico correspondiente a la actividad inflamatoria del sobrenadante de macrófagos murinos estimulados con endotoxina. En ese momento, también se denominó "proteína inflamatoria de macrófagos-1" (MIP-1) debido a sus propiedades inflamatorias. ^[4]

La CCL4 es una pequeña citocina que pertenece a la subfamilia de quimiocinas CC . La CCL4 se secreta bajo señales mitogénicas y antígenos y, por lo tanto, actúa como un quimioatrayente para las células asesinas naturales , los monocitos y otras células inmunes en el sitio del tejido inflamado o dañado. ^[5]

En el genoma humano, CCL4 y muchas otras quimiocinas CC están codificadas por un único gen en el cromosoma 17 (17q11-q21). El gen CCL4 consta de tres exones y dos intrones que están separados por 14 kb y están organizados de forma cabeza a cabeza. Los genes MIP-1 tienen 3 regiones génicas no traducidas que contienen un sitio de poliadenilación (AATAAA) y varias secuencias ricas en AT. ^[6] El precursor de la proteína CCL4 consta de 92 aminoácidos . A su vez, la proteína CCL4 madura tiene 92 aminoácidos de longitud. El peso Mr previsto de CCL4 es 7814,8 Da sin un sitio de glicosilación ligado a N aparente como en otras de las proteínas MIP-1. ^{[7] [8] [9]}

CCL4 es una cadena polipeptídica con un peso molecular de aproximadamente 8-10 kDa ^[10] dispuesta en una estructura tridimensional en forma de homodímero simétrico.

Las subunidades monoméricas en su estructura secundaria están compuestas por una lámina antiparalela de triple hebra que se forma en una estructura de clave griega sobre la cual se encuentra una hélice α. El extremo NH2 terminal está dispuesto como un bucle largo seguido de un giro helicoidal de cuatro residuos. La forma general del homodímero es globular, alargada y cilíndrica con tamaños: 56 Å × 30 Å × 26 Å en contraste con la estructura del monómero que es similar a IL-8. ^{[10] [11]}

La CCL4, así como otras MIP-1, tanto humanas como de ratón, tienen una alta tendencia a la autoagregación. La agregación, como proceso reversible y dinámico, depende en gran medida de la concentración de quimiocina. ^[12]

La distinción entre las familias de quimiocinas CC, MIP-1α y MIP-1β, se basó inicialmente en si los dos primeros residuos de cisteína están separados por un residuo (α) o son adyacentes (β). ^[10] La forma final de la estructura terciaria de MIP-1 se ha definido mediante análisis de resonancia magnética heteronuclear (RMN).

Se ha demostrado que la concentración de esta quimiocina está inversamente relacionada con la de MicroRNA-125b. La concentración de CCL4 en el cuerpo aumenta con la edad, lo que puede causar inflamación crónica y daño hepático. ^{[13] [14]}

CCL4 es una quimiocina que se produce durante la inflamación, el daño u otros procesos dinámicos importantes como la angiogénesis para atraer células inmunes a medida que los leucocitos atraviesan el endotelio vascular y migran a los tejidos periféricos.

Producción de CCL4

La CCL4 es producida por: monocitos , células B , células T , células NK , células dendríticas , neutrófilos , fibroblastos , células endoteliales como las células del músculo liso vascular, células endoteliales de microvasos cerebrales, microglía fetal y células epiteliales.

• Los monocitos producen altas cantidades de CCL4 cuando son estimulados con LPS o IL-7 y la producción es suprimida por IL-4. ^[15]
• Las células T y las células B secretan CCL4 en respuesta a la activación del receptor de Ag (BCR). ^[16]
• Las células NK producen CCL4 en respuesta a la estimulación con IL-2 y a señales de activación fisiológica como la lisis. Las células NK pueden ser una fuente importante de quimiocinas CC y pueden suprimir la infección por VIH al inhibir la replicación del virus VIH-1 al interferir con la capacidad de utilizar CCR5 como correceptor para la entrada en las células CD4(+). ^[17]
• Las células dendríticas secretan quimiocinas y responden a ellas tras la estimulación con LPS, TNFα o ligando CD40. En la maduración de las células dendríticas, la producción de quimiocinas tiene un impacto diferente en la función del receptor de quimiocinas: CCR1 y CCR5 se regulan a la baja, mientras que CCR7 se estimula y aumenta en las células dendríticas en maduración. La producción de quimiocinas proporciona a las células dendríticas la capacidad de autorregular su comportamiento migratorio, así como de reclutar otras células. ^[18]
• Los neutrófilos producen CCL4 en presencia de IFN-gamma y su inhibición por IL-10. ^[19]
• Las células endoteliales liberan CCL4 después de la estimulación con LPS, TNFα, IFN-γ o IL-1. ^[20]

CCL4 es un importante factor supresor del VIH producido por las células T CD8+. ^[21]

Perforina: células T CD8+ de memoria baja que normalmente sintetizan MIP-1-beta. ^[22]

La CCL4 es producida por: neutrófilos, monocitos, células B, células T, fibroblastos, células endoteliales y células epiteliales. ^[13]

Se ha demostrado que CCL4 interactúa con CCL3 . ^[23]

CCL4 se une a los receptores acoplados a proteína G CCR5 y CCR8 . ^[13]

• Proteína inflamatoria de los macrófagos

• Página de detalles del gen CCL4 y ubicación del genoma humano en el navegador de genomas de la UCSC .