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Theralizumab

Theralizumab (también conocido como TGN1412 , CD28-SuperMAB y TAB08 ) es un fármaco inmunomodulador desarrollado por el inmunólogo Thomas Hünig de la Universidad de Würzburg . F...

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Theralizumab (también conocido como TGN1412 , CD28-SuperMAB y TAB08 ) es un fármaco inmunomodulador desarrollado por el inmunólogo Thomas Hünig de la Universidad de Würzburg . Fue retirado del desarrollo después de inducir reacciones inflamatorias graves, así como insuficiencia orgánica crónica en el primer estudio en humanos realizado por Parexel en Londres en marzo de 2006. [ 2 ] La empresa desarrolladora, TeGenero Immuno Therapeutics ( TeGenero ), una escisión de la Universidad de Würzburg en torno al inmunólogo Thomas Hünig, el cofundador y director científico (CSO) Thomas Hanke y la directora ejecutiva (CEO) Benedikte Hatz, se declaró en bancarrota más tarde ese año. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Los derechos comerciales fueron adquiridos entonces por una startup rusa, TheraMAB . [ 5 ] El fármaco fue renombrado TAB08. Se han completado los ensayos clínicos de fase I y II para la artritis reumatoide [ 6 ] y se han iniciado ensayos clínicos para el cáncer.

Originalmente destinado al tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) y la artritis reumatoide , [ 7 ] TGN1412 es un anticuerpo monoclonal humanizado que no solo se une al receptor CD28 de las células T del sistema inmunitario , sino que también es un potente agonista del mismo . [ 8 ] CD28 es el correceptor del receptor de células T; se une a los receptores del socio interactuante en la reacción a través de uno de sus ligandos ( familia B7 ).

El fármaco, que fue designado como medicamento huérfano por la Agencia Europea de Medicamentos en marzo de 2005, fue desarrollado por TeGenero, probado por Parexel y fabricado por Boehringer Ingelheim . [ 9 ] [ 10 ] TeGenero anunció la primera elucidación de la estructura molecular de CD28 casi exactamente un año antes del inicio del ensayo clínico de fase I de TGN1412.

Producción

Se inmunizaron ratones de la cepa endogámica BALB/c con proteínas de fusión recombinantes humanas CD28-Fc y se les administró una dosis de refuerzo con una línea celular de linfoma B transfectada para expresar CD28 humano. Se obtuvieron hibridomas mediante la fusión de células B con el hibridoma X63Ag8.653 y se analizó su reactividad con CD28 humano y su actividad mitogénica independiente del TCR. Se identificaron dos anticuerpos monoclonales denominados 5.11A1 y 9D7. El más activo de los dos, 5.11A1, es una inmunoglobulina IgG1 de ratón.

Las regiones determinantes de la complementariedad de 5.11A1 se clonaron en la estructura de la IgG humana y se combinaron con las regiones constantes de IgG1 (TGN1112) o IgG4 (TGN1412). Según el folleto para investigadores de la compañía, "TGN1412 es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el antígeno CD28 humano. La molécula se modificó genéticamente mediante la transferencia de las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de las secuencias de la región variable de las cadenas pesada y ligera de un anticuerpo monoclonal de ratón anti-C28 humano [ sic ] (5.11A1, Luhder et al., 2003) a las estructuras variables de las cadenas pesada y ligera humanas. Posteriormente, las regiones variables humanizadas se recombinaron con un gen humano que codifica la cadena gamma de IgG4 y con un gen humano que codifica la cadena kappa humana, respectivamente." [ 11 ]

Los genes recombinantes se transfectaron en células de ovario de hámster chino y el anticuerpo recombinante se extrajo del sobrenadante del cultivo.

Farmacología

Mecanismo de acción

La vía de activación de los linfocitos T se desencadena cuando una célula T encuentra su antígeno específico, acoplado a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), en la superficie de una célula infectada o un fagocito.

La activación de las células T normalmente requiere tanto la interacción con el receptor de antígeno (señal 1) como la coestimulación (señal 2). Estudios con anticuerpos monoclonales específicos para CD28 de ratón, rata o humano identificaron los denominados anticuerpos "superagonistas", capaces de estimular las células T sin estimulación simultánea del receptor de antígeno (señal 1). Aún se desconoce si esta actividad representa una actividad más potente o una actividad diferente.

Se identificaron dos anticuerpos específicos para el CD28 humano. El más activo de los dos, TGN1112 (originalmente llamado 5.11A1), pertenecía a la clase IgG1 de inmunoglobulinas. El otro, TGN1412 (clon 9D7), pertenecía a la clase IgG4. El agonismo independiente del TCR de estos anticuerpos implicaba la unión a una parte específica de la molécula CD28 llamada bucle C"D. [ 12 ] Inicialmente se planteó la hipótesis de que un anticuerpo con esta propiedad podría ser terapéuticamente útil para estimular el sistema inmunitario en pacientes inmunodeprimidos . Sin embargo, datos in vitro e in vivo de estudios en animales sugirieron posteriormente que la administración conduciría a la activación preferencial de células T reguladoras , lo que daría lugar a un efecto neto de regulación negativa de las células T. En su sitio web, la empresa escribió: "Una marcada activación y expansión de células T mediada por CD28-SuperMAB en modelos animales se acompaña de la expresión de citocinas antiinflamatorias , como IL-10, en lugar del síndrome grave de liberación de citocinas de mediadores proinflamatorios inducido por otros agentes que actúan sobre el complejo TCR". [ 7 ] Como se ha demostrado, los resultados del primer ensayo en humanos indican que esto no siempre es así.

Un artículo publicado en Clinical Immunology sugirió una nueva explicación para el error del ensayo . Pillai et al. descubrieron que todas las células T que se activan mediante la estimulación convencional mediada por el TCR se vuelven reguladoras durante un breve período y expresan FOXP3. Sin embargo, con el tiempo, la mayoría de estas células reducen su capacidad reguladora y se convierten en células efectoras . Por lo tanto, los intentos de inducir células T FOXP3+ también podrían inducir células efectoras capaces de causar daño tisular. [ 13 ]

Otras células activadas por la unión de CD28 en humanos son los granulocitos eosinófilos . Pueden liberar IFN-γ, IL-2, IL-4 e IL-13. [ 14 ] [ 15 ] Sin embargo, la mayoría de los experimentos in vitro se limitan al uso de células mononucleares de sangre periférica purificadas (PBMN) que no contienen esas células.

Para funcionar como agonista, se ha sugerido que TGN1412 necesita ser un anticuerpo completo , incluyendo la región constante (Fc). Según un informe de TeGenero, el F(ab)2 no es capaz de generar la estimulación requerida. [ 16 ] A diferencia del clon relacionado TGN1112, una IgG1, TGN1412 es de la subclase IgG4. Esta elección se hizo porque TGN1112 mostró citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos en células Jurkat CD28+. Por lo tanto, la función de unión del anticuerpo a través de un receptor Fcγ parece ser un requisito para la regulación inmunitaria. Sin embargo, la opsonización celular por anticuerpos conduce normalmente a la fagocitosis de las células marcadas, como se observa en el caso del VIH . [ 17 ]

Historia

En sus primeros ensayos clínicos en humanos , provocó fallos orgánicos sistémicos catastróficos en los sujetos, a pesar de administrarse a una supuesta dosis subclínica de 0,1  mg por kg, unas 500 veces menor que la dosis considerada segura en animales. Los seis voluntarios a los que se les administró el fármaco fueron hospitalizados entre 12 y 16 horas después. Al menos cuatro de ellos presentaron disfunción multiorgánica . [ 18 ]

Los ensayos clínicos de Fase I fueron realizados por Parexel en una unidad de ensayos clínicos independiente en un espacio alquilado en las instalaciones de Northwick Park y St. Mark's Hospital , Londres , el 13 de marzo de 2006. [ 19 ] [ 18 ] Parexel es una empresa que lleva a cabo ensayos de medicamentos en nombre de empresas farmacéuticas y biotecnológicas. Se reclutaron voluntarios sanos para el estudio con una tarifa de 2000 libras esterlinas. El ensayo resultó en la hospitalización de los seis voluntarios a los que se les administró el medicamento, al menos cuatro de los cuales tenían disfunción multiorgánica . [ 20 ] El ensayo fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo , con dos de los ocho sujetos recibiendo un placebo , y seis recibiendo 1/500 de la dosis más alta utilizada en experimentos previos con macacos cynomolgus . Los seis sujetos del ensayo que recibieron el medicamento eran hombres, de 19 a 34 años (mediana 29,5); ninguno tenía antecedentes médicos notables, y todos estaban bien en las 2 semanas anteriores al ensayo. [ 18 ] El fármaco se administró mediante infusión intravenosa , comenzando a las 8 a. m., con un intervalo de aproximadamente 10 minutos entre pacientes, y cada infusión duró de 3 a 6 minutos. [ 18 ] Aproximadamente cincuenta minutos después de que el primer participante recibiera su dosis, se quejó de dolor de cabeza, y poco después fiebre y dolor. Se quitó la camisa, quejándose de que sentía que se quemaba. Poco después, los participantes restantes que recibieron el fármaco también enfermaron, vomitando y quejándose de dolor intenso. El primer paciente fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos del Hospital Northwick Park 12 horas después de la infusión, y los demás lo siguieron en las siguientes 4 horas. [ 18 ] Un voluntario gravemente afectado, Mohammed Abdalla, de 28 años, fue descrito como si hubiera desarrollado una cabeza hinchada. Esto llevó a que se le describiera como similar al " Hombre Elefante ". Un voluntario también perdió los dedos de las manos y de los pies como resultado de la inyección del fármaco. [ 21 ] 

Se informó que todos los hombres experimentaron un síndrome de liberación de citoquinas grave que resultó en angioedema , hinchazón de la piel y las membranas mucosas , similar a los efectos de la cascada del complemento en una reacción alérgica grave . Los pacientes fueron tratados con corticosteroides para reducir la inflamación y plasmaféresis para intentar eliminar el TGN1412 de su circulación. Paradójicamente, algunos tipos de glóbulos blancos de los hombres ( linfocitos y monocitos , involucrados en las respuestas inmunitarias) desaparecieron casi por completo varias horas después de la administración de TGN1412. [ 18 ]

Según un comunicado de prensa del 5 de julio de 2006 del North West London Hospitals NHS Trust , donde los hombres fueron tratados, los pacientes continuaron mejorando y "cinco de ellos regresaron a casa un mes después del incidente, mientras que un paciente permaneció en el hospital hasta el 26 de junio, cuando también recibió el alta". [ 22 ]

TGN1412 no se había administrado previamente a humanos; sin embargo, el ensayo fue precedido por pruebas en animales, incluyendo primates no humanos . La compañía afirma que estas no indicaron ningún problema de seguridad, lo cual fue respaldado en informes posteriores de la MHRA. [ 23 ] La solicitud de patente estadounidense afirma que "se pudo demostrar en un estudio piloto que una administración in vitro de anti-CD28-SuperMAB humano induce en un mono rhesus in vivo una profunda activación de células T, sin efectos secundarios clínicamente visibles" y continúa diciendo: "Este anticuerpo, a pesar de sus fuertes propiedades estimuladoras de células T, es muy bien tolerado in vivo, a diferencia de todas las demás sustancias activadoras de células T conocidas ". [ 24 ]

Estructura de la proteína CD28 humana

TeGenero se disculpó con las familias involucradas poco después de los hechos, insistiendo en que los efectos fueron completamente inesperados y que se siguieron todos los protocolos. [ 25 ] En una revisión inicial de los datos preclínicos y el protocolo, la MHRA declaró que no había nada que causara preocupación y que el ensayo estaba debidamente autorizado. [ 23 ] Los participantes que sufrieron daños en el ensayo del fármaco recibieron posteriormente una compensación económica adicional, que un participante utilizó para contratar a un entrenador personal y así recuperar su forma física. [ 26 ]

Investigaciones

La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) emitió un informe provisional sobre el ensayo TGN1412 el 5 de abril de 2006, seguido de un informe final el 25 de mayo de 2006. [ 27 ] [ 28 ] No se encontraron deficiencias en el trabajo preclínico de TeGenero ni evidencia de estudios no revelados. Los registros y procesos de Parexel parecían estar en orden, incluyendo la medición y administración de la dosis, y no se encontraron deficiencias que pudieran haber provocado contaminación o sobredosis. La MHRA consideró que sus acciones no contribuyeron a los eventos adversos graves. Las autoridades reguladoras alemanas inspeccionaron la producción del material por parte de Boehringer Ingelheim , examinando la fabricación, las pruebas, el almacenamiento y la distribución del TGN1412, pero no se identificaron deficiencias que pudieran haber contribuido a los efectos adversos graves. [ 29 ]

La MHRA concluyó que la causa más probable de la reacción en los sujetos del ensayo fue una acción biológica imprevista del fármaco en humanos. El Secretario de Estado de Salud del Reino Unido acordó establecer un grupo de destacados expertos internacionales para examinar estas cuestiones y presentar un informe sobre la futura autorización de dichos ensayos, con un informe provisional a los tres meses, presidido por Gordon Duff , catedrático de Medicina Molecular de la Universidad de Sheffield . Hasta que el grupo de expertos presentara su informe, no se autorizarían en el Reino Unido nuevas solicitudes de ensayos clínicos que implicaran ensayos en humanos de anticuerpos monoclonales u otras moléculas novedosas dirigidas al sistema inmunitario. [ 30 ]

En diciembre de 2006, se publicó el informe final del Grupo de Expertos en Ensayos Clínicos de Fase Uno. [ 31 ] En él se constató que el ensayo no había considerado qué constituía una dosis segura en humanos y que la legislación vigente en ese momento no lo exigía. Se formularon 22 recomendaciones, entre ellas la necesidad de obtener asesoramiento experto independiente antes de autorizar un estudio de alto riesgo, evaluar a un solo voluntario a la vez (inclusión secuencial de participantes) en caso de que se produjeran efectos adversos rápidos y administrar los fármacos lentamente mediante infusión en lugar de inyección. [ 32 ]

Publicaciones de seguimiento

El juicio ha sido objeto de varias publicaciones académicas.

En 2007, inmunólogos del Instituto Paul Ehrlich , la Agencia Federal Alemana de Sueros y Vacunas, revisaron los requisitos regulatorios de Alemania tras el ensayo TGN1412. Sugirieron que el valor predictivo de los modelos animales preclínicos requería una reevaluación, que la fijación de dosis necesitaba ser refinada o rediseñada, y que era necesario establecer criterios para los anticuerpos de alto riesgo. Además, sugirieron que se necesitaban estudios previos a la Fase I para calcular una dosis con un nivel preclínico de "sin efecto", en lugar de un nivel sin efecto adverso observado . [ 33 ]

A principios de 2007, los científicos plantearon la teoría de que el fármaco actuaba de manera diferente en humanos en comparación con los animales de laboratorio en los que se probó inicialmente. Creían que las reacciones graves en humanos solo podrían haber ocurrido en aquellos con linfocitos T de memoria . Se suponía que los animales criados en un laboratorio estéril no tendrían "memoria" de enfermedades previas, por lo que no presentarían las reacciones graves que se observaron en los sujetos humanos. [ 34 ] Sin embargo, esto es una interpretación errónea de la investigación: la investigación indica que los animales de laboratorio estudiados tienen menos células T de memoria que los humanos, y que la estimulación a través del receptor CD28 en las células T de memoria provoca que estas se infiltren en los órganos y también los activen. [ 35 ]

La investigación experimental in vitro y la modelización, publicadas en 2008, sugirieron que la  dosis inicial de 0,1 mg por kg se uniría al 86-91% de todos los receptores CD28 del cuerpo, lo que podría resultar en un efecto mayor de lo esperado incluso a dosis iniciales muy bajas. [ 36 ]

En 2009, el Instituto Nacional de Estándares y Control Biológicos del Reino Unido escribió que se había administrado una dosis inmunoestimulante cercana a la máxima, porque se había calculado una dosis inicial segura en humanos "con base en los resultados de las pruebas de seguridad preclínicas en una especie no respondedora" ( Macaca fascicularis ). Informó que las directrices europeas para los primeros ensayos clínicos de fase I en humanos de productos biológicos habían sido revisadas. [ 37 ]

En 2010, se explicó el fracaso en la predicción de un síndrome grave de liberación de citoquinas en humanos. Los datos in vitro revelaron que las células T de memoria efectoras CD4+ de Macaca fascicularis , la especie de primate utilizada para las pruebas de seguridad preclínicas de TGN1412, carecen de expresión de CD28. Dado que CD28 es el objetivo del anticuerpo TGN1412, las células T efectoras de M. fascicularis no pudieron ser estimuladas por el fármaco. [ 38 ]

En 2013, se describió que los marcadores proinflamatorios estándar TNFα e IL-8 no son predictivos de la respuesta proinflamatoria inusual a TGN1412 y dieron un resultado falso negativo. La liberación de IL-2 y la linfoproliferación son predictores más útiles de la respuesta. [ 39 ]

En 2016, un estudio realizado en ratones humanizados evaluó los efectos de TGN1412 en el sistema inmunitario y confirmó que podía causar síndrome de liberación de citoquinas , destrucción de glóbulos blancos y otros efectos negativos observados durante el ensayo inicial en humanos. [ 40 ]

Controversias

Los críticos argumentaron que la compañía debería haber anticipado que el fármaco provocaría una reacción grave en humanos. Un inmunólogo contactado por New Scientist , que deseaba permanecer en el anonimato, dijo: "No hace falta ser un genio para calcular lo que sucederá si se activan de forma inespecífica todas las células T del cuerpo". [ 41 ] Si bien el fármaco parecía ser seguro en modelos animales, los investigadores señalaron que había razones por las que estos podrían no ser indicativos de la respuesta en humanos, particularmente con respecto a este tipo de fármaco. [ 42 ] La BBC informó que dos de los veinte monos utilizados en pruebas anteriores experimentaron un aumento en el tamaño de sus ganglios linfáticos , y que este hecho se compartió con los hombres que participaron en el estudio y se presentó a los reguladores. [ 43 ] TeGenero dijo que esto era transitorio y era evidencia de las células T adicionales que produce el fármaco. [ 44 ] Los experimentos con otro fármaco que afecta al receptor CD28 (pero en menor medida que TGN1412) también habían mostrado efectos secundarios en ensayos en humanos. [ 45 ] Se han formulado críticas en el sentido de que los riesgos asumidos y el diseño del protocolo no estaban suficientemente justificados por pruebas estadísticas adecuadas . [ 46 ]

Los críticos de la experimentación con animales han citado este caso para argumentar que los experimentos con animales no humanos, incluso en especies estrechamente relacionadas con los humanos, no son necesariamente predictivos de las respuestas humanas y no pueden justificar el daño infligido a los animales ni los riesgos resultantes para los humanos. [ 47 ]

TGN1412 fue creado para encajar perfectamente dentro del receptor CD28 humano. Los ensayos en ratones no necesariamente predijeron las respuestas humanas, ya que se requeriría una dosis mucho mayor para obtener el mismo nivel de inmunoactividad que en un ser humano.

El ensayo clínico en humanos de TGN1412 fue el tema del docudrama de la BBC de 2017 , The Drug Trial: Emergency at the Hospital . [ 48 ] [ 49 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Chenoweth AM, Esparon S, Wines BD, Schuurman J, Labrijn AF, Hogarth PM (agosto de 2023). "La mutación de la región bisagra inferior del anticuerpo monoclonal anti-CD28 TGN1412 confiere unión específica a FcγRIIb y retención de la actividad superagonista" . Immunology and Cell Biology . 101 (7): 657– 662. doi : 10.1111/imcb.12646 . PMC 10952187. PMID 36997299 .  
  2. 1 2 Goldacre B (2012). Bad Pharma . Londres: Fourth Estate. págs. 8–10 , 104–105 . ISBN  978-0-00-735074-2.
  3. ↑ Hünig T (septiembre de 2016). "El auge y la caída del superagonista CD28 TGN1412 y su regreso como TAB08: un relato personal". The FEBS Journal . 283 (18): 3325– 3334. doi : 10.1111/febs.13754 . PMID 27191544 . 
  4. ↑ "Thomas Hanke" . The Org (theorg.com) . Archivado del original el 25 de agosto de 2024. Consultado el 25 de agosto de 2024 .
  5. ↑ Hirschler B (24 de marzo de 2015). "Exclusiva: El fármaco que causó el efecto secundario del 'hombre elefante' regresa tras el desastre de 2006" . Reuters . Consultado el 26 de noviembre de 2020 .
  6. ↑ "Estudio de seguridad, tolerabilidad, farmacodinámica y eficacia de TAB08 en pacientes con artritis reumatoide en los que el tratamiento con metotrexato (MTX) no es eficaz" . ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 27 de febrero de 2017. Consultado el 1 de julio de 2021 .
  7. 1 2 TeGenero (20 de febrero de 2006). "Desarrollo de fármacos" . TeGenero. Archivado del original el 12 de abril de 2006. Recuperado el 16 de marzo de 2006 .
  8. ↑ Lin CH, Kerkau T, Guntermann C, Trischler M, Beyersdorf N, Scheuring Y, et al. (16 de noviembre de 2004). "Anticuerpo anti-CD28 superagonista TGN1412 como posible inmunoterapia para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B" . Blood (Resúmenes de la Reunión Anual de la ASH) . 104 (11): Resumen 2519. {{cite journal}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  9. ↑ "TeGenero AG recibe la designación de medicamento huérfano de la UE para el anticuerpo monoclonal agonista humanizado anti-CD28 TGN1412 para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B)" (PDF) (Comunicado de prensa). TeGenero. 13 de marzo de 2005. Archivado del original (PDF) el 19 de marzo de 2006.
  10. ↑ «Boehringer Ingelheim y TeGenero firman un acuerdo para desarrollar y fabricar CD28-SuperMAB» (PDF) (Comunicado de prensa). TeGenero. 17 de noviembre de 2003. Archivado del original (PDF) el 18 de marzo de 2006.
  11. ↑ TeGenero AG (19 de diciembre de 2005). «Folleto del investigador. Anticuerpo monoclonal agonista humanizado anti-CD28 TGN1412» (PDF) . circare.org . Ciudadanos por la atención y la investigación responsables (CIRCARE). Archivado del original (PDF) el 29 de junio de 2006.
  12. ↑ Lühder F, Huang Y, Dennehy KM, Guntermann C, Müller I, Winkler E, et al. (abril de 2003). " Requisitos topológicos y propiedades de señalización de superagonistas de anticuerpos anti-CD28 activadores de células T" . The Journal of Experimental Medicine . 197 (8): 955– 966. doi : 10.1084/jem.20021024 . PMC 2193880. PMID 12707299 .   
  13. ↑ Pillai V, Ortega SB, Wang CK, Karandikar NJ (abril de 2007). "Células T reguladoras transitorias: un estado alcanzado por todas las células T humanas activadas" . Inmunología Clínica . 123 (1): 18– 29. doi : 10.1016/j.clim.2006.10.014 . PMC 1868523. PMID 17185041 .  
  14. ↑ Woerly G, Roger N, Loiseau S, Dombrowicz D, Capron A, Capron M (agosto de 1999). "Expresión de CD28 y CD86 por eosinófilos humanos y su papel en la secreción de citocinas de tipo 1 (interleucina 2 e interferón gamma): inhibición por complejos de inmunoglobulina a" . The Journal of Experimental Medicine . 190 (4): 487– 495. doi : 10.1084/jem.190.4.487 . PMC 2195599. PMID 10449520 .  
  15. ↑ Woerly G, Lacy P, Younes AB, Roger N, Loiseau S, Moqbel R, et al. (octubre de 2002). " Los eosinófilos humanos expresan y liberan IL-13 tras la activación dependiente de CD28" . Journal of Leukocyte Biology . 72 (4): 769– 779. doi : 10.1189/jlb.72.4.769 . PMID 12377947. S2CID 10820672 .   
  16. ↑ "Investigaciones sobre incidentes adversos durante los ensayos clínicos de TGN1412" . MHRA. Archivado del original el 21 de agosto de 2007.
  17. ↑ Daniel V, Melk A, Süsal C, Weimer R, Zimmermann R, Huth-Kühne A, et al. (marzo de 1999). "El agotamiento de CD4 en pacientes hemofílicos infectados por el VIH se asocia con una rápida eliminación de linfocitos CD4+ recubiertos de complejos inmunes" . Clinical and Experimental Immunology . 115 (3): 477– 484. doi : 10.1046/j.1365-2249.1999.00848.x . PMC 1905242. PMID 10193421 .   
  18. 1 2 3 4 5 6 Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, Brett SJ, Castello-Cortes A, Brunner MD, et al. (septiembre de 2006). "Tormenta de citoquinas en un ensayo de fase 1 del anticuerpo monoclonal anti-CD28 TGN1412" . The New England Journal of Medicine . 355 (10): 1018– 1028. doi : 10.1056/NEJMoa063842 . PMID 16908486 .  
  19. ↑ "Aviso para los medios: Declaración de PAREXEL International sobre el ensayo de fase I de TeGenero AG en el Hospital Northwick Park, Reino Unido" (Comunicado de prensa). PAREXEL. 13 de marzo de 2006. Archivado del original el 13 de mayo de 2006. Consultado el 15 de marzo de 2006 .
  20. ↑ "Los hombres que participan en ensayos clínicos con medicamentos 'están mejorando'"" . BBC News . 18 de marzo de 2006 . Consultado el 18 de marzo de 2006 .
  21. ↑ Palmer K (15 de octubre de 2014). "¿Aceptarías 3750 libras esterlinas para probar un medicamento?" .
  22. ↑ «Último estado de los pacientes tras el ensayo clínico de un fármaco en la unidad de investigación independiente PAREXEL» (Comunicado de prensa). North West London Hospitals NHS Trust. 5 de julio de 2006. Archivado del original el 7 de septiembre de 2012.
  23. 1 2 Urquhart L, Jack A (16 de marzo de 2006). "Los datos del fallido ensayo de fármacos no muestran 'nada' malo" . Financial Times . Recuperado el 17 de marzo de 2006 .
  24. ↑ US 2006009382A1 , Hanke T, Lin CH, "Uso de una sustancia farmacéutica que se une al CD28 para la elaboración de una composición farmacéutica con efecto dependiente de la dosis", publicado el 12 de enero de 2006. 
  25. ↑ Weaver M (15 de marzo de 2006). "Ensayo de un fármaco deja a hombres gravemente enfermos" . The Guardian .
  26. ↑ Caffrey J (19 de marzo de 2016) ."Estuve a punto de morir en un ensayo clínico de un fármaco"." . BBC News . Consultado el 28 de octubre de 2022 .
  27. ↑ MHRA (5 de abril de 2006). «Comunicado de prensa: Últimos hallazgos sobre la suspensión de ensayos clínicos» . Comunicado de prensa (Comunicado de prensa). Archivado del original el 5 de diciembre de 2014. Consultado el 4 de junio de 2010 .
  28. ↑ Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) (25 de mayo de 2006). «Informe final del ensayo clínico» . MHRA. Archivado del original el 6 de diciembre de 2014. Consultado el 29 de noviembre de 2017 .
  29. ↑ Tuffs A (abril de 2006). "Alemania podría cambiar las normas sobre pruebas antidopaje tras el fiasco en Inglaterra" . BMJ . 332 (7544): 746. doi : 10.1136/bmj.332.7544.746-c . PMC 1420771. PMID 16575061 .  
  30. ↑ MHRA (5 de abril de 2006). "Investigaciones sobre incidentes adversos durante los ensayos clínicos de TGN1412" . Archivado del original el 5 de mayo de 2011.
  31. ↑ Duff GW, et al. (Grupo de Expertos en Ensayos Clínicos de Fase Uno) (7 de diciembre de 2006). Grupo de Expertos en Ensayos Clínicos de Fase Uno: Informe final (Informe). The Stationery Office. Archivado del original el 7 de enero de 2013. 
  32. ↑ Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI (octubre de 1990). "Inyección transvaginal de cloruro de potasio y metotrexato para el tratamiento del embarazo tubárico con feto vivo" . Reproducción Humana . 5 (7): 887– 888. doi : 10.1136/bmj.39062.336157.DB . PMC 1702450. PMID 1702450 .  
  33. ↑ Liedert B, Bassus S, Schneider CK, Kalinke U, Löwer J (enero de 2007). "Seguridad de los ensayos clínicos de fase I con anticuerpos monoclonales en Alemania: los requisitos regulatorios vistos tras el desastre de TGN1412". International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics . 45 (1): 1– 9. doi : 10.5414/CPP45001 . PMID 17256444 . 
  34. ↑ Fleming N (12 de abril de 2008). "Un estudio afirma resolver el misterio de un ensayo clínico de un fármaco" . The Daily Telegraph . Londres . Consultado el 25 de mayo de 2010 .
  35. ↑ Mirenda V, Jarmin SJ, David R, Dyson J, Scott D, Gu Y, et al. (abril de 2007). "Regulación fisiológica y aberrante del tráfico de células T de memoria por la molécula coestimuladora CD28" . Blood . 109 (7): 2968– 2977. doi : 10.1182/blood-2006-10-050724 . PMID 17119120. S2CID 7709430 .   
  36. ↑ Waibler Z, Sender LY, Kamp C, Müller-Berghaus J, Liedert B, Schneider CK, et al. (noviembre de 2008). "Hacia la evaluación experimental de la ocupación del receptor: TGN1412 revisitado" . The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 122 (5): 890– 892. doi : 10.1016/j.jaci.2008.07.049 . PMID 18805577 .  
  37. ↑ Stebbings R, Poole S, Thorpe R (diciembre de 2009). "Seguridad de los productos biológicos: lecciones aprendidas de TGN1412". Current Opinion in Biotechnology . 20 (6): 673– 677. doi : 10.1016/j.copbio.2009.10.002 . PMID 19892543 . 
  38. ↑ Eastwood D, Findlay L, Poole S, Bird C, Wadhwa M, Moore M, et al. (octubre de 2010). "El fracaso del ensayo con el anticuerpo monoclonal TGN1412 se explica por las diferencias de especie en la expresión de CD28 en las células T de memoria efectoras CD4+" . British Journal of Pharmacology . 161 (3): 512– 526. doi : 10.1111/j.1476-5381.2010.00922.x . PMC 2990151. PMID 20880392 .   
  39. ↑ Stebbings R, Eastwood D, Poole S, Thorpe R (2013). "Después de TGN1412: desarrollos recientes en ensayos de liberación de citoquinas" . Journal of Immunotoxicology . 10 (1): 75– 82. doi : 10.3109/1547691X.2012.711783 . PMC 3541671. PMID 22967038 .  
  40. ↑ Weißmüller S, Kronhart S, Kreuz D, Schnierle B, Kalinke U, Kirberg J, et al. (marzo de 2016). "TGN1412 induce linfopenia y liberación de citocinas humanas en un modelo de ratón humanizado" . PLOS ONE . 11 (3) e0149093. Bibcode : 2016PLoSO..1149093W . doi : 10.1371/journal.pone.0149093 . PMC 4784892. PMID 26959227 .   
  41. ↑ Bhattacharya S, Coghlan A (17 de marzo de 2006). "La respuesta inmune catastrófica puede haber causado el horror de los ensayos de fármacos" . New Scientist . Recuperado el 19 de marzo de 2006 .
  42. ↑ Hall C (17 de marzo de 2006). "Los anticuerpos 'activan en exceso' el sistema inmunitario"." . The Daily Telegraph . Londres. Archivado del original el 18 de mayo de 2007 . Consultado el 19 de marzo de 2006 .
  43. ↑ "Fármaco experimental afectó las glándulas de animales" . BBC News . 20 de marzo de 2006. Consultado el 20 de marzo de 2006 .
  44. ↑ "Actualización de las preguntas frecuentes sobre TGN1412" . TeGenero . 19 de marzo de 2006. Archivado del original el 21 de mayo de 2006. Consultado el 20 de marzo de 2006 .
  45. ↑ Pearson H (17 de marzo de 2006). "Un trágico ensayo clínico pone de relieve una potente molécula" . Nature . Consultado el 19 de marzo de 2006 .
  46. ↑ Estudios WP (2007). "Cuestiones estadísticas en los primeros estudios en humanos" . Journal of the Royal Statistical Society . 170A : 517–579 . Archivado del original el 5 de enero de 2012.
  47. ↑ Akhtar A (octubre de 2015). "Los defectos y los daños humanos de la experimentación con animales" . Cambridge Quarterly of Healthcare Ethics . 24 (4): 407– 419. doi : 10.1017/S0963180115000079 . PMC 4594046. PMID 26364776 .  
  48. ↑ "BBC Two - El ensayo clínico del fármaco: Emergencia en el hospital" . BBC . Consultado el 24 de diciembre de 2019 .
  49. ↑ "Cuando un ensayo clínico sale mal: Emergencia en el hospital (documental médico) - Historias reales" . YouTube . 11 de abril de 2018. Archivado del original el 22 de diciembre de 2021. Consultado el 24 de marzo de 2020 .
  • Informe publicado en Nature sobre TGN1412
  • BBC News: Un hombre que participa en un ensayo clínico de drogas "podría perder los dedos"
  • BBC News: Los reguladores critican duramente a la empresa de ensayos clínicos de medicamentos.
  • Canal 4: El ensayo clínico de un fármaco que salió mal
  • Noticias sobre la naturaleza: Es posible que las pruebas con animales no hayan detectado el peligro porque los monos eran "demasiado limpios".
  • Estudio de caso sobre comunicación de crisis del ensayo clínico de Tegenero. Archivado el 9 de marzo de 2009 en Wayback Machine.
  • Lecciones adicionales de la tragedia del TGN1412