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Articulo de referencia

NCR3

El receptor 3 desencadenante de la citotoxicidad natural es una proteína que en humanos está codificada por el gen NCR3 . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] NCR3 también ha sido designado como C...

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El receptor 3 desencadenante de la citotoxicidad natural es una proteína que en humanos está codificada por el gen NCR3 . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] NCR3 también ha sido designado como CD337 ( grupo de diferenciación 337) y como NKp30 . NCR3 pertenece a la familia de receptores de membrana NCR junto con NCR1 (NKp46) y NCR2 (NKp44). [ 6 ]

Identificación

El receptor NKp30 se identificó por primera vez en 1999. Según el análisis de Western blot, anticuerpos monoclonales específicos reaccionaron con la molécula de 30 kDa, por lo que la proteína recibió el nombre de NKp30. [ 7 ]

Estructura

El gen para NKp30 se encuentra en la región MHC clase III del locus MHC humano y codifica un receptor transmembrana tipo I de 190 aminoácidos de longitud que pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF). [ 7 ] [ 8 ] NKp30 tiene una masa de 30 kDa e incluye un dominio extracelular similar a Ig que es de 138 aminoácidos de longitud, un dominio transmembrana (TM) de 19 aminoácidos y una cola citoplasmática de 33 aminoácidos. [ 7 ] [ 6 ] [ 9 ] El dominio similar a Ig consta de 2 láminas beta antiparalelas unidas por un enlace disulfuro . [ 9 ] [ 10 ] El dominio extracelular contiene dos sitios potenciales para glicosilación N-ligada involucrados en la unión del ligando. [ 7 ] El dominio TM contiene un residuo de arginina con carga positiva , que se asocia con aspartato con carga negativa en el dominio TM de las moléculas adaptadoras ITAM CD3ζ y FCεRIγ . Esta es una característica común de otros receptores activadores de células NK también. [ 7 ] [ 9 ] [ 11 ] En consecuencia, la cola citoplasmática carece de la secuencia consenso ITAM típica.

Variantes de empalme

En la superficie celular se pueden encontrar seis variantes de empalme diferentes. NKp30a, NKp30b y NKp30c codifican moléculas con un dominio Ig extracelular de tipo V. NKp30d, NKp30e y NKp30f codifican un dominio Ig extracelular de tipo C. Las variantes de empalme también difieren en sus dominios intracelulares citosólicos dependiendo de la traducción de las variantes del exón 4 (NKp30a, b o c). [ 6 ] [ 8 ]

La distribución de las variantes de empalme de NKp30 varía en los tejidos y da lugar a diferentes respuestas de las células NK. La activación de NKp30a/b estimula la liberación de grandes cantidades de IFN-γ, mientras que la activación de NKp30c induce la producción de IL-10 y solo pequeñas cantidades de IFN-γ. Por lo tanto, las dos primeras se consideran isoformas inmunoestimuladoras que potencian la respuesta inmunitaria Th1, mientras que NKp30c media la señalización inmunosupresora, probablemente debido a una menor asociación con el adaptador CD3ζ tras la reticulación con el ligando. [ 8 ]

Los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal que expresan la isoforma NKp30c tienen peor pronóstico en comparación con los pacientes que expresan otras isoformas, principalmente como consecuencia del carácter inmunosupresor de las células NK. [ 8 ] [ 12 ]

Expresión

NCR3 se expresa principalmente en la membrana citoplasmática de las células NK maduras y funciona como un receptor activador de las células NK. Sin embargo, también se expresa en la superficie de las células T CD8+ , las células T γδ con TCR Vδ1 y las ILC2 . [ 6 ] [ 11 ] La presencia de IL-15 estimula la expresión de células T CD8+ NKp30+ con actividad antitumoral. [ 6 ] [ 13 ] La expresión de NKp30 en las células T γδ es inducida por IL-2 o IL-15. [ 6 ] [ 14 ] Después de la estimulación con progesterona, NKp30 también puede encontrarse en la membrana citoplasmática de las células epiteliales endometriales . [ 8 ]

Función

NKp30 juega un papel importante en la respuesta antitumoral de las células NK y la inmunovigilancia , principalmente mediante la activación de la citotoxicidad de las células NK y la secreción de citocinas . [ 6 ] [ 15 ] La muerte directa ocurre de manera similar a otros receptores de citotoxicidad natural (NCR) como NKp44 y NKp46. [ 7 ] [ 16 ] NCR3 tiene una amplia gama de ligandos no MHC secretados o expresados ​​por células cancerosas o infectadas por virus, por ejemplo, a los glicosaminoglicanos de heparán sulfato (HS GAG) y B7-H6 . [ 6 ] [ 9 ] [ 17 ] [ 15 ]

Los epítopos de sulfato de heparano se encuentran tanto en tejido sano como en células tumorales, donde los HS GAG se modifican o difieren en sus ligandos ( HMGB1 , S100 A8/A9) en comparación con el tejido sano. Además, la interacción de NCR con HS GAG puede facilitar la unión a otros ligandos celulares. Por lo tanto, a través de los epítopos de sulfato de heparano, los NCR pueden unirse a los mismos ligandos y ejercer reacciones similares, y al mismo tiempo tener sus propios socios de interacción únicos. También se sabe que los epítopos de sulfato de heparano conducen a una mejor señalización a través de los receptores de factores de crecimiento; por lo tanto, los NCR podrían haber evolucionado para reconocer HS GAG inusuales en células malignas como patrones de células transformadas. [ 15 ]

La unión de NKp30 y la proteína intracelular HLA-B-associated transcript 3 (BAT3) liberada por las células tumorales a la matriz extracelular da como resultado una comunicación cruzada entre las células NK y las células dendríticas . [ 6 ] [ 17 ] [ 10 ]

La proteína pp65 del citomegalovirus humano es otro ligando de NKp30. Esta unión provoca la interrupción de la interacción entre NKp30 y CD3ζ, disminuyendo así la activación de las células NK y su citotoxicidad. Este es un mecanismo que utiliza el HMCV para evadir la vigilancia de las células NK. [ 8 ] [ 9 ] [ 17 ]

Los pacientes con síndrome de Sjögren primario expresan niveles más altos de células NKp30+ (y su ligadura con B7-H6 expresada en las glándulas salivales) en comparación con los controles sanos. [ 6 ]

NKp30 y células dendríticas

Las células dendríticas inmaduras pueden lisarse tras la estimulación de NKp30 en las células NK. [ 8 ] En consecuencia, los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), que a menudo muestran una regulación negativa en la expresión de NKp30, fueron incapaces de lisar eficazmente tanto las células dendríticas inmaduras autólogas como las alogénicas. La capacidad de las células NK para eliminar células dendríticas inmaduras puede servir para comprobar la calidad del proceso de maduración de las células dendríticas. [ 16 ] Curiosamente, al mismo tiempo, la capacidad inmunoestimuladora de las células dendríticas puede mejorarse mediante la interacción de NKp30 con ligandos expresados ​​en las células dendríticas inmaduras. [ 8 ] Tras dicha estimulación, las células NK producen TNFα , que es capaz de inducir la maduración de las células dendríticas. [ 16 ]

NCR3 durante el embarazo

Las células NK uterinas (uNK) son la población de linfocitos más abundante en el útero durante el embarazo en la interfaz materno-fetal. Estas células son responsables de la angiogénesis y la remodelación vascular en el trofoblasto . [ 18 ] [ 19 ] Las células uNK expresan NKp30 y sus ligandos son expresados ​​por las células del trofoblasto. Aunque estos ligandos aún no se han identificado, esta interacción tiene el potencial de regular la interfaz feto-materna. [ 20 ] [ 6 ] Las células uNK expresan predominantemente la isoforma inhibidora NKp30c. [ 21 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .