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célula T colaboradora

Activación de macrófagos o células B por células T colaboradoras Las células T colaboradoras ( células Th ), también conocidas como células CD4 + o células CD4 positivas , son u...

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Activación de macrófagos o células B por células T colaboradoras

Las células T colaboradoras ( células Th ), también conocidas como células CD4 + o células CD4 positivas , son un tipo de célula T que desempeña un papel importante en el sistema inmunitario adaptativo . Ayudan a la actividad de otras células inmunitarias mediante la liberación de citocinas . Se consideran esenciales en el cambio de clase de anticuerpos de las células B , la ruptura de la tolerancia cruzada en las células dendríticas, la activación y el crecimiento de las células T citotóxicas y la maximización de la actividad bactericida de los fagocitos , como los macrófagos y los neutrófilos . Las células CD4 + son células Th maduras que expresan la proteína de superficie CD4. La variación genética en los elementos reguladores expresados ​​por las células CD4 + determina la susceptibilidad a una amplia gama de enfermedades autoinmunes . [ 1 ]

Estructura y función

Las células T contienen y liberan citocinas para ayudar a otras células inmunitarias. Las citocinas son pequeñas proteínas mediadoras que alteran el comportamiento de las células diana que expresan receptores para dichas citocinas. Estas células ayudan a polarizar la respuesta inmunitaria según la naturaleza del agente inmunitario (por ejemplo, virus, bacterias extracelulares , bacterias intracelulares, helmintos , hongos o protistas).

Las células T h maduras expresan la proteína de superficie CD4 y se denominan células T CD4 + . Generalmente, se considera que las células T CD4 + tienen una función predefinida como células T auxiliares dentro del sistema inmunitario . Por ejemplo, cuando una célula presentadora de antígeno muestra un antígeno peptídico en las proteínas MHC de clase II , una célula CD4 + ayudará a esas células mediante una combinación de interacciones célula a célula (por ejemplo, CD40 (proteína) y CD40L ) y mediante citocinas .

Las células T helper no constituyen una entidad inmunológica monolítica, ya que son diversas en cuanto a su función y su interacción con las células asociadas. En general, las células T maduras vírgenes son estimuladas por células presentadoras de antígeno profesionales para adquirir una función efectora. Estas se definen por la presencia de un factor de transcripción determinante del linaje (o especificador del linaje) (también llamado regulador maestro , aunque el término ha sido criticado por ser demasiado reduccionista). [ 2 ] La pérdida de función de un factor de transcripción especificador del linaje resulta en la ausencia de la clase correspondiente de célula T helper, lo que puede ser devastador para la salud del huésped.

Activación de las células T colaboradoras vírgenes

Activación de células B dependiente de células T, mostrando células TH2 (izquierda), células B (derecha) y varias moléculas de interacción producidas de forma autónoma según Janeway et al., Immunologie (Berlín, 2002).

Después de desarrollarse en el timo , estas células (denominadas emigrantes tímicos recientes (RTE)) salen del timo y se dirigen a los órganos linfoides secundarios (SLO; bazo y ganglios linfáticos ). Cabe destacar que solo una minoría muy pequeña de células T sale del timo (las estimaciones suelen variar entre el 1 y el 5 %, pero algunos expertos consideran que incluso esto es generoso). [ 3 ] La maduración de RTE en SLO da como resultado la generación de células T vírgenes maduras (vírgenes significa que nunca han estado expuestas al antígeno al que están programadas para responder), pero las células T vírgenes ahora carecen o tienen una expresión regulada a la baja (reducida) de los marcadores de superficie relacionados con RTE, como CD31 , PTK7 , Receptor del complemento 1 y 2 ( CR1 , CR2 ) y la producción de interleucina 8 (IL-8) . [ 4 ] [ 5 ] Como todas las células T, expresan el complejo receptor de células T - CD3 . El receptor de células T (TCR) consta de regiones constantes y variables. La región variable determina a qué antígeno puede responder la célula T. Las células T CD4 + tienen TCR con afinidad por el MHC de clase II , y el CD4 participa en la determinación de la afinidad del MHC durante la maduración en el timo . Las proteínas MHC de clase II generalmente solo se encuentran en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APC) profesionales. Las células presentadoras de antígenos profesionales son principalmente células dendríticas , macrófagos y células B , aunque las células dendríticas son el único grupo celular que expresa MHC de clase II de forma constitutiva (en todo momento). Algunas APC también unen antígenos nativos (o no procesados) a su superficie, como las células dendríticas foliculares (estas no son el mismo tipo de células que las células dendríticas del sistema inmunitario, sino que tienen un origen no hematopoyético y, en general, carecen de MHC de clase II, lo que significa que no son verdaderas células presentadoras de antígenos profesionales; sin embargo, las células dendríticas foliculares pueden adquirir proteínas MHC de clase II a través de exosomas que se adhieren a ellas [ 6 ] ). Las células T requieren que los antígenos se procesen en fragmentos cortos que formen epítopos lineales en MHC de clase II (en el caso de las células T colaboradoras porque expresan CD4) o MHC de clase I (en el caso de las células T citotóxicas) .que expresan CD8 ). Los sitios de unión de MHC Clase II son flexibles con respecto a la longitud de los péptidos que contienen. Generalmente, hay 9 residuos de aminoácidos centrales con varios aminoácidos flanqueantes que forman una longitud total de aproximadamente 12 a 16 aminoácidos [ 7 ] , pero se sabe que pueden contener hasta 25 aminoácidos. [ 8 ] En comparación, las proteínas MHC Clase I suelen tener una longitud de 9 a 10 péptidos. [ 9 ] La activación de las células T vírgenes se explica comúnmente en términos del modelo de 3 señales, que se detalla más adelante. [ 10 ]

Activación (señal 1)

La presentación de antígenos estimula a las células T CD8+ y CD4+ vírgenes para que se conviertan en células CD8+ maduras "citotóxicas" y células CD4+ "auxiliares", respectivamente.

Durante una respuesta inmune, las células presentadoras de antígenos (CPA) profesionales endocitan antígenos (típicamente bacterias o virus), que se procesan y luego viajan desde el sitio de infección hasta los ganglios linfáticos . Por lo general, la CPA responsable es una célula dendrítica. Si el antígeno expresa patrones moleculares apropiados (a veces conocidos como señal 0), puede inducir la maduración de la célula dendrítica, lo que resulta en una mayor expresión de moléculas coestimuladoras necesarias para activar las células T (ver señal 2) [ 11 ] y el MHC de clase II. [ 12 ] Una vez en los ganglios linfáticos, las CPA comienzan a presentar péptidos antigénicos que están unidos al MHC de clase II, lo que permite que las células T CD4 + que expresan los TCR específicos contra el complejo péptido/MHC se activen.

Cuando una célula T helper encuentra y reconoce el antígeno en una APC, el complejo TCR - CD3 se une fuertemente al complejo péptido-MHC presente en la superficie de las APC profesionales. CD4 , un correceptor del complejo TCR, también se une a una sección diferente de la molécula MHC. Se estima que se requieren aproximadamente 50 de estas interacciones para la activación de una célula T helper, y se ha observado la formación de agregados conocidos como microclústeres entre los complejos TCR-CD3-CD4 de la célula T y las proteínas MHC de clase II de la célula dendrítica en la zona de contacto. Cuando todos estos se unen, el CD4 puede reclutar una quinasa llamada Lck, que fosforila los motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) presentes en las cadenas gamma, delta, épsilon y zeta del CD3. La proteína ZAP-70 puede unirse a estos ITAM fosforilados a través de su dominio SH2 y luego se fosforila, orquestando así la señalización descendente necesaria para la activación de las células T. La activación de Lck está controlada por las acciones opuestas de CD45 y Csk . [ 13 ] CD45 activa Lck desfosforilando una tirosina en su cola C-terminal, mientras que Csk fosforila Lck en ese sitio. La pérdida de CD45 produce una forma de SCID porque la falta de activación de Lck impide la señalización adecuada de las células T. Las células T de memoria también utilizan esta vía y tienen niveles más altos de Lck expresados, y la función de Csk está inhibida en estas células. [ 14 ]

La unión del antígeno-MHC al complejo TCR y CD4 también puede ayudar a que la célula presentadora de antígeno (APC) y la célula T h se adhieran durante la activación de la célula T h , pero la proteína integrina LFA-1 en la célula T y la ICAM en la APC son las moléculas primarias de adhesión en esta interacción celular.

Se desconoce qué función desempeña la región extracelular relativamente voluminosa de CD45 durante las interacciones celulares, pero CD45 presenta diversas isoformas cuyo tamaño varía según el estado de activación y maduración de la célula T helper . Por ejemplo, CD45 se acorta tras la activación de la célula T helper (de CD45RA + a CD45RO + ), pero se desconoce si este cambio influye en la activación. Se ha propuesto que la mayor isoforma CD45RA podría disminuir la accesibilidad del receptor de la célula T para la molécula antígeno-MHC, lo que requeriría un aumento en la afinidad (y especificidad) de la célula T para la activación. Sin embargo, una vez que se produce la activación, CD45 se acorta, facilitando las interacciones y la activación como célula T helper efectora.

Supervivencia (señal 2)

Tras recibir la primera señal TCR/CD3, la célula T virgen debe activar una segunda vía bioquímica independiente, conocida como Señal 2. Este paso de verificación es una medida de protección para asegurar que la célula T responda a un antígeno extraño. Si esta segunda señal no está presente durante la exposición inicial al antígeno, la célula T asume que es autorreactiva. Esto provoca que la célula se vuelva anérgica (la anergia se genera por los cambios bioquímicos no protegidos de la Señal 1). Las células anérgicas no responderán a ningún antígeno en el futuro, incluso si ambas señales están presentes posteriormente. Generalmente se cree que estas células circulan por el cuerpo sin ningún valor hasta que sufren apoptosis . [ 15 ]

La segunda señal implica una interacción entre la proteína CD28 de la célula T CD4 + y las proteínas CD80 (B7.1) o CD86 (B7.2) de las células presentadoras de antígenos (APC) profesionales. Tanto CD80 como CD86 activan el receptor CD28. Estas proteínas también se conocen como moléculas coestimuladoras .

Aunque la etapa de verificación es necesaria para la activación de los linfocitos T cooperadores vírgenes, la importancia de esta etapa se demuestra mejor durante el mecanismo de activación similar de los linfocitos T citotóxicos CD8 + . Dado que los linfocitos T CD8 + vírgenes no tienen una predisposición real hacia fuentes extrañas, estos linfocitos T deben depender de la activación de CD28 para confirmar que reconocen un antígeno extraño (ya que CD80/CD86 solo se expresa en las células presentadoras de antígeno activas). CD28 desempeña un papel importante en la disminución del riesgo de autoinmunidad de los linfocitos T contra antígenos del huésped.

Una vez que la célula T virgen tiene ambas vías activadas, los cambios bioquímicos inducidos por la Señal 1 se modifican, lo que permite que la célula se active en lugar de sufrir anergia. La segunda señal se vuelve entonces innecesaria; solo la primera es necesaria para la activación futura. Esto también se aplica a las células T de memoria, un ejemplo de inmunidad aprendida . Las respuestas son más rápidas ante una reinfección porque las células T de memoria ya han sido confirmadas y pueden producir células efectoras mucho antes.

Diferenciación (señal 3)

Una vez completada la activación de dos señales, la célula T auxiliar (Th ) se permite proliferar . Lo logra liberando un potente factor de crecimiento de células T llamado interleucina 2 (IL-2), que actúa sobre sí misma de forma autocrina . [ 16 ] Las células T activadas también producen la subunidad alfa del receptor de IL-2 ( CD25 o IL-2R), lo que permite un receptor completamente funcional que puede unirse a la IL-2, la cual, a su vez, activa las vías de proliferación de la célula T.

La secreción autocrina o paracrina de IL-2 puede unirse a esa misma célula T helper 0 o a células T helper 0 vecinas a través del receptor IL-2R, impulsando así la proliferación y la expansión clonal. Las células T helper 0 que reciben ambas señales de activación y proliferación se convierten entonces en células T helper 0 ( Th0 ) que secretan IL-2, IL-4 e interferón gamma (IFN-γ). Las células T helper 0 se diferencian posteriormente en células T helper 1 ( Th1 ) o Th2 ( Th2 ) dependiendo del entorno de citocinas . El IFN-γ impulsa la producción de células Th1 , mientras que la IL-10 y la IL-4 la inhiben . Por el contrario, la IL-4 impulsa la producción de células Th2 y el IFN-γ la inhibe . Estas citocinas son pleiotrópicas y desempeñan muchas otras funciones en la respuesta inmunitaria.

Función efectora

En 1991, tres grupos informaron del descubrimiento de CD154, que es la base molecular de la función de ayuda de las células T. Seth Lederman en la Universidad de Columbia generó un anticuerpo monoclonal murino, 5c8, que inhibió la función de ayuda de las células T dependiente del contacto en células humanas que caracterizaban la proteína de superficie de 32 kDa expresada transitoriamente en las células T CD4 + . [ 17 ] Richard Armitage en Immunex clonó un ADNc que codifica CD154 mediante el cribado de una biblioteca de expresión con CD40-Ig. [ 18 ] Randolph Noelle en la Facultad de Medicina de Dartmouth generó un anticuerpo que se unió a una proteína de 39 kDa en células T murinas e inhibió la función de ayuda. [ 19 ]

Determinación de la respuesta de las células T efectoras

Los linfocitos T colaboradores son capaces de influir en diversas células inmunitarias, y la respuesta de estos linfocitos (incluidas las señales extracelulares como las citocinas ) puede ser esencial para superar con éxito una infección. Para ser eficaces, los linfocitos T colaboradores deben determinar qué citocinas permitirán que el sistema inmunitario sea más útil o beneficioso para el huésped. Comprender con precisión cómo responden los linfocitos T colaboradores a los desafíos inmunitarios es actualmente de gran interés en inmunología , ya que este conocimiento puede ser muy útil en el tratamiento de enfermedades y en el aumento de la eficacia de la vacunación .

Modelo T h 1/T h 2

Las células CD4 + vírgenes proliferantes se diferencian en varios subtipos de células T efectoras. Históricamente, la primera división de células CD4 + reconocida por los investigadores fueron los tipos de células T cooperadoras 1 y 2, o Th1 y Th2 . [ 20 ] Esto se conoce como el modelo Th1/Th2. [ 21 ] Ahora se reconocen diversos subtipos de CD4 + , como Th9 , Th17 , Treg y Tfh . [ 22 ]

Las células T helper 1 conducen a una respuesta celular aumentada (principalmente por macrófagos y células T citotóxicas ), [ 23 ] típicamente contra bacterias y protozoos intracelulares. Son desencadenadas por la citocina polarizante IL-12 y sus citocinas efectoras son IFN-γ e IL-2. Las principales células efectoras de la inmunidad T h 1 son los macrófagos, así como las células T CD8, las células B IgG y las células T CD4 IFN-γ. Los factores de transcripción clave de T h 1 son STAT4 y T-bet. El IFN-γ secretado por las células T CD4 puede activar los macrófagos para fagocitar y digerir bacterias y protozoos intracelulares. Además, el IFN-γ puede activar la iNOS (óxido nítrico sintasa inducible) para producir radicales libres de óxido nítrico que matan directamente las bacterias y protozoos intracelulares. La sobreactivación de T h 1 contra autoantígenos causará una reacción de hipersensibilidad de tipo IV o retardada. La reacción a la tuberculina y la diabetes tipo 1 pertenecen a esta categoría de autoinmunidad. [ 24 ]

Las células T h 2 auxiliares conducen a una respuesta inmune humoral , [ 23 ] típicamente contra parásitos extracelulares como los helmintos . Son desencadenadas por las citocinas polarizantes IL-4 e IL-2, y sus citocinas efectoras son IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 e IL-25. Las principales células efectoras son eosinófilos, basófilos y mastocitos, así como células B y células T CD4 IL-4/IL-5. Los factores de transcripción clave de T h 2 son STAT6 y GATA3 . [ 25 ] IL-4 es la citocina de retroalimentación positiva para la diferenciación de las células T h 2. Además, la IL-4 estimula a las células B para que produzcan anticuerpos IgE, que a su vez estimulan a los mastocitos para que liberen histamina , serotonina y leucotrienos, lo que provoca broncoconstricción, peristalsis intestinal y acidificación del líquido gástrico para expulsar helmintos. La IL-5 de las células T CD4 activará los eosinófilos para que ataquen a los helmintos. La IL-10 suprime la diferenciación de las células T h 1 y la función de las células dendríticas. La sobreactivación de las células T h 2 contra el antígeno provocará hipersensibilidad de tipo I , que es una reacción alérgica mediada por IgE. La rinitis alérgica, la dermatitis atópica y el asma pertenecen a esta categoría de sobreactivación. [ 24 ] Además de expresar diferentes citocinas, las células T h 2 también difieren de las células T h 1 en sus glicanos de superficie celular (oligosacáridos), lo que las hace menos susceptibles a algunos inductores de muerte celular. [ 26 ] [ 27 ]

Modelo Th1 / Th2 para linfocitos T cooperadores. Un antígeno es ingerido y procesado por una APC . Esta presenta fragmentos del antígeno a los linfocitos T. El linfocitos T cooperadores superiores, Th0 , son linfocitos T cooperadores. El fragmento le es presentado por MHC2 . [ 28 ] IFN-γ, interferón γ ; TGF-β, factor de crecimiento transformante β ; mø, macrófago ; IL-2, interleucina 2 ; IL-4, interleucina 4

Si bien conocemos los patrones de citocinas que suelen producir las células T colaboradoras, aún no comprendemos del todo cómo se determinan dichos patrones. Diversas evidencias sugieren que el tipo de célula presentadora de antígeno (APC) que presenta el antígeno a la célula T influye significativamente en su perfil. Otras evidencias indican que la concentración de antígeno presentado a la célula T durante la activación primaria influye en su respuesta. La presencia de algunas citocinas (como las mencionadas anteriormente) también influye en la respuesta que se generará, pero nuestro conocimiento al respecto está lejos de ser completo.

Las 17 células auxiliares

Las células T helper Th17 son un subconjunto de células T helper que se diferencian en su desarrollo de los linajes Th1 y Th2. Las células Th17 producen interleucina 17 (IL-17), una sustancia proinflamatoria, así como interleucinas 21 y 22. [ 30 ] Esto significa que las células Th17 son especialmente eficaces para combatir patógenos extracelulares [ 30 ] y hongos, particularmente durante la inmunidad mucocutánea contra Candida spp. [ 31 ]

células auxiliares THαβ

Las células T colaboradoras THαβ proporcionan inmunidad al huésped contra los virus. Su diferenciación se desencadena por IFN α/β o IL-10 . Su citocina efectora clave es la IL-10. Sus principales células efectoras son las células NK , así como las células T CD8, las células B IgG y las células T CD4 productoras de IL-10. Los factores de transcripción clave de las células THαβ son STAT1 y STAT3, así como los IRF. La IL-10 de las células T CD4 activa la ADCC de las células NK para inducir la apoptosis de las células infectadas por virus y la fragmentación del ADN del huésped y del virus. El IFN alfa/beta puede suprimir la transcripción para evitar la replicación y transmisión del virus. La sobreactivación de las células THαβ contra un autoantígeno provoca hipersensibilidad citotóxica dependiente de anticuerpos de tipo 2. La miastenia gravis o enfermedad de Graves pertenece a esta categoría. [ 32 ]

Limitaciones del modelo T h 1/T h 2

Las interacciones entre las citocinas del modelo Th1 / Th2 pueden ser más complejas en algunos animales. Por ejemplo, la citocina Th2 IL-10 inhibe la producción de citocinas de ambos subconjuntos de Th en humanos. La IL-10 humana (hIL-10) suprime la proliferación y la producción de citocinas de todas las células T y la actividad de los macrófagos, pero continúa estimulando las células plasmáticas , asegurando que la producción de anticuerpos continúe. Por lo tanto, no se cree que la hIL-10 realmente promueva la respuesta Th2 en humanos, sino que actúa para prevenir la sobreestimulación de las células T colaboradoras mientras maximiza la producción de anticuerpos . También hay otros tipos de células T que pueden influir en la expresión y activación de las células T colaboradoras, como las células T reguladoras naturales, junto con perfiles de citocinas menos comunes como el subconjunto Th3 de células T colaboradoras. Términos como "regulador" y "supresión" se han vuelto ambiguos tras el descubrimiento de que las células T CD4 + auxiliares también son capaces de regular (y suprimir) sus propias respuestas fuera de las células T reguladoras especializadas.

Una diferencia fundamental entre las células T reguladoras y las células T efectoras radica en que las células T reguladoras suelen modular y desactivar la respuesta inmunitaria, mientras que las células T efectoras generalmente comienzan con citocinas inmunoestimulantes y posteriormente, en una etapa posterior de su ciclo de vida, cambian a citocinas inhibidoras. Esta última característica es propia de las células Th3 , que se transforman en un subconjunto regulador tras su activación inicial y la producción de citocinas.

Tanto las células T reguladoras como las células Th3 producen el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y la IL-10. Ambas citocinas inhiben a las células T colaboradoras; el TGF-β suprime la actividad de la mayor parte del sistema inmunitario. Existen indicios de que el TGF-β podría no suprimir las células Th2 activadas con la misma eficacia que las células vírgenes, pero no se suele considerar una citocina Th2.

La novedosa caracterización de otro subtipo de células T colaboradoras, las células T colaboradoras 17 (Th17 ) [ 33 ] , ha generado más dudas sobre el modelo básico Th1 / Th2 . Estas células productoras de IL-17 se describieron inicialmente como una población patógena implicada en la autoinmunidad, pero ahora se cree que poseen funciones efectoras y reguladoras propias y distintivas. Cabe destacar que algunas evidencias sugieren que la plasticidad funcional es una capacidad intrínseca de las células T colaboradoras. De hecho, un estudio en ratones demostró que las células Th17 se transforman en células Th1 in vivo [ 34 ] . Un estudio posterior mostró además que la plasticidad extensa de las células T colaboradoras también es prominente en humanos [ 35 ] .

Muchas de las citocinas mencionadas en este artículo también son expresadas por otras células inmunitarias (consulte las citocinas individuales para obtener más detalles), y resulta evidente que, si bien el modelo original Th1 / Th2 es esclarecedor y proporciona información sobre las funciones de las células T colaboradoras, es demasiado simplista para definir su función o acciones en su totalidad. Algunos inmunólogos cuestionan el modelo por completo, ya que algunos estudios in vivo sugieren que las células T colaboradoras individuales generalmente no coinciden con los perfiles de citocinas específicos del modelo Th2 , y muchas células expresan citocinas de ambos perfiles. [ 36 ] Dicho esto, el modelo Th2 ha desempeñado un papel importante en el desarrollo de nuestra comprensión de las funciones y el comportamiento de las células T colaboradoras y las citocinas que producen durante una respuesta inmunitaria.

Estudios realizados por Stockinger et al. revelaron que podría existir otro subconjunto de linfocitos T cooperadores. Se postula que las células Th9 son un subconjunto de linfocitos T productores de IL9 ( interleucina 9 ) enfocados en la defensa contra infecciones por helmintos . [ 37 ]

Regulación metabólica de las células T colaboradoras

Estudios recientes han demostrado que el metabolismo celular desempeña un papel decisivo en la determinación de las vías de diferenciación de las células T colaboradoras. Cuando las células T CD4⁺ dependen predominantemente de la glucólisis, tienen mayor probabilidad de diferenciarse en células Th17, conocidas por producir IL-17 y contribuir a las respuestas inmunitarias proinflamatorias [ 38 ] . Por el contrario, cuando la fosforilación oxidativa es el principal programa metabólico utilizado por estas células, se desarrollan preferentemente en células T reguladoras (Tregs), que suprimen la inflamación excesiva y ayudan a mantener la tolerancia inmunitaria (Shi et al., 2011). Esta regulación metabólica actúa como un punto de control interno que influye en cómo el sistema inmunitario responde a la infección, la inflamación y el daño tisular. Dado que las alteraciones en estas vías energéticas pueden modificar el equilibrio entre las células Th17 y las Tregs, los investigadores están estudiando intervenciones metabólicas como posibles tratamientos para enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis reumatoide.

Célula T de memoria

Históricamente, se creía que las células T de memoria pertenecían a los subtipos de memoria efectora o central, cada uno con su propio conjunto distintivo de marcadores de superficie celular. [ 39 ] Las células T de memoria central residen en los ganglios linfáticos, mientras que las células T de memoria efectora carecen de los receptores del receptor de quimiocina CC tipo 7 (CCR7) y de L-selectina (CD62L), lo que les impide migrar a los ganglios linfáticos.

Ahora se sabe que existen poblaciones adicionales de células T de memoria. Estas incluyen células T de memoria residentes en los tejidos (Trm) y células T de memoria virtual. [ 40 ] El rasgo común a todos los subtipos de células T de memoria es su larga vida y su capacidad para expandirse rápidamente hasta convertirse en un gran número de células T efectoras al entrar en contacto con su antígeno específico. Mediante este mecanismo, proporcionan al sistema inmunitario "memoria" frente a patógenos previamente encontrados.

Papel en la enfermedad

Considerando el papel diverso e importante que desempeñan los linfocitos T colaboradores en el sistema inmunitario, no sorprende que estas células influyan con frecuencia en la respuesta inmunitaria contra las enfermedades. También generan ocasionalmente respuestas no beneficiosas. En casos muy raros, la respuesta de los linfocitos T colaboradores podría provocar la muerte del huésped.

Inmunidad antitumoral

Hipersensibilidad

El sistema inmunitario debe alcanzar un equilibrio de sensibilidad para responder a antígenos extraños sin reaccionar ante los antígenos del propio huésped. Cuando el sistema inmunitario reacciona a niveles muy bajos de antígeno a los que normalmente no debería reaccionar, se produce una respuesta de hipersensibilidad . Se cree que la hipersensibilidad es la causa de las alergias y de algunas enfermedades autoinmunes .

Las reacciones de hipersensibilidad se pueden dividir en cuatro tipos:

  • La hipersensibilidad de tipo 1 incluye trastornos inmunitarios comunes como el asma , la rinitis alérgica (fiebre del heno), el eccema , la urticaria (ronchas) y la anafilaxia . Todas estas reacciones involucran anticuerpos IgE , que requieren una respuesta Th2 durante el desarrollo de las células T colaboradoras. Los tratamientos preventivos, como los corticosteroides y el montelukast , se centran en suprimir los mastocitos u otras células alérgicas; las células T no desempeñan un papel principal durante la respuesta inflamatoria propiamente dicha. Es importante señalar que la asignación numérica de los "tipos" de hipersensibilidad no se correlaciona (y es completamente independiente) con la "respuesta" en el modelo Th2 .
  • La hipersensibilidad de tipo 2 y tipo 3 implica complicaciones derivadas de anticuerpos autoinmunes o de baja afinidad. En ambas reacciones, las células T pueden desempeñar un papel cómplice en la generación de estos autoanticuerpos específicos, aunque algunas de estas reacciones en la hipersensibilidad de tipo 2 se considerarían normales en un sistema inmunitario sano (por ejemplo, las reacciones del factor Rh durante el parto constituyen una respuesta inmunitaria normal contra los antígenos infantiles). El conocimiento sobre el papel de las células T colaboradoras en estas respuestas es limitado, pero se cree generalmente que las citocinas Th2 promueven estos trastornos. Por ejemplo, algunos estudios sugieren que el lupus eritematoso sistémico (LES) y otras enfermedades autoinmunes de naturaleza similar pueden estar relacionadas con la producción de citocinas Th2 .
  • La hipersensibilidad de tipo 4 , también conocida como hipersensibilidad retardada , se produce por la sobreestimulación de las células inmunitarias, comúnmente linfocitos y macrófagos , lo que da lugar a inflamación crónica y liberación de citocinas. Los anticuerpos no desempeñan un papel directo en este tipo de alergia. Las células T desempeñan un papel importante en esta hipersensibilidad, ya que se activan contra el estímulo en sí y promueven la activación de otras células, en particular los macrófagos, a través de las citocinas Th1 .

Otras hipersensibilidades celulares incluyen la enfermedad autoinmune mediada por linfocitos T citotóxicos y un fenómeno similar: el rechazo de trasplantes . Los linfocitos T colaboradores son necesarios para el desarrollo de estas enfermedades. Para generar suficientes linfocitos T citotóxicos autorreactivos , se debe producir interleucina-2 , la cual es suministrada por los linfocitos T CD4 + . Los linfocitos T CD4 + también pueden estimular células como las células asesinas naturales y los macrófagos mediante citocinas como el interferón gamma , lo que induce a estas células citotóxicas a destruir las células del huésped en determinadas circunstancias.

El mecanismo que utilizan las células T citotóxicas durante la autoinmunidad es casi idéntico a su respuesta contra los virus , y algunos virus han sido acusados ​​de causar enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus tipo 1. La enfermedad autoinmune celular se produce porque fallan los sistemas de reconocimiento de antígenos del huésped, y el sistema inmunitario cree, erróneamente, que un antígeno del huésped es extraño. Como resultado, las células T CD8 + tratan a la célula del huésped que presenta ese antígeno como infectada y proceden a destruir todas las células del huésped (o, en el caso del rechazo de un trasplante, el órgano trasplantado) que expresan ese antígeno.

Parte de esta sección es una simplificación. Muchas enfermedades autoinmunes son más complejas. Un ejemplo bien conocido es la artritis reumatoide , donde se sabe que tanto los anticuerpos como las células inmunitarias desempeñan un papel en la patología. En general, la inmunología de la mayoría de las enfermedades autoinmunes no se comprende del todo.

infección por VIH

Quizás el mejor ejemplo de la importancia de las células T CD4 + se observa en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El VIH ataca principalmente a las células T CD4 + linfoides , pero puede infectar a otras células que expresan CD4, como los macrófagos y las células dendríticas (ambos grupos expresan CD4 en niveles bajos).

Se ha propuesto que, durante la fase asintomática de la infección por VIH, el virus tiene una afinidad relativamente baja por las células T (y una mayor afinidad por los macrófagos), lo que resulta en una lenta eliminación de las células T CD4 + por parte del sistema inmunitario. Esto se compensa inicialmente mediante la producción de nuevas células T colaboradoras en el timo (originarias de la médula ósea ). Sin embargo, una vez que el virus se vuelve linfotrópico (o T-trópico), comienza a infectar las células T CD4 + con mucha mayor eficacia (probablemente debido a un cambio en los correceptores a los que se une durante la infección), y el sistema inmunitario se ve sobrepasado. Los estudios sugieren que solo alrededor del 5 % de las células T CD4 derivadas de linfocitos, objetivo del VIH, son permisivas y se infectan productivamente con el virus. Más del 95 % de las células T CD4 que mueren están en reposo y no pueden mantener una infección productiva. Estas células sufren una infección abortiva por VIH. [ 41 ] La muerte celular se desencadena cuando la célula huésped detecta intermediarios de ADN extraño del VIH e inicia una vía de muerte suicida en un intento de proteger al huésped, lo que lleva a la activación de la caspasa-1 en los inflamasomas , causando así la piroptosis (una forma altamente inflamatoria de muerte celular programada ). [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

En este punto se produce una inflamación crónica y los niveles funcionales de células T CD4 + comienzan a disminuir, hasta un punto en el que la población de células T CD4 + es demasiado pequeña para reconocer la gama completa de antígenos que podrían detectarse. El agotamiento de las células T CD4 y el desarrollo de inflamación crónica son procesos característicos en la patogénesis del VIH que impulsan la progresión al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El agotamiento de las células T CD4 a un recuento celular de menos de 200 células/μL en sangre durante el SIDA permite que varios patógenos escapen al reconocimiento de las células T, lo que permite que las infecciones oportunistas que normalmente provocarían una respuesta de células T auxiliares eviten el sistema inmunitario. [ 45 ] Si bien estas situaciones de evasión completa solo ocurren cuando la respuesta de las células T auxiliares es absolutamente necesaria para la eliminación de la infección, la mayoría de las infecciones aumentan en gravedad y/o duración porque las células T auxiliares del sistema inmunitario proporcionan una respuesta inmunitaria menos eficiente.

Dos componentes del sistema inmunitario se ven particularmente afectados en el SIDA, debido a su dependencia de las células T CD4 + :

  1. Las células T CD8 + no se estimulan con la misma eficacia durante la fase de SIDA de la infección por VIH, lo que hace que los pacientes con SIDA sean muy susceptibles a la mayoría de los virus, incluido el propio VIH. Esta disminución en la eliminación de las células T CD4 + provoca que el virus se produzca durante un período más prolongado (las células T CD4 + infectadas no se eliminan con la misma rapidez), lo que aumenta la proliferación del virus y acelera el desarrollo de la enfermedad.
  2. La capacidad de los linfocitos T colaboradores para cambiar de clase de anticuerpos disminuye significativamente. El sistema inmunitario pierde la capacidad de mejorar la afinidad de sus anticuerpos y no puede generar linfocitos B que produzcan grupos de anticuerpos como IgG e IgA . Estos efectos se deben principalmente a la pérdida de los linfocitos T colaboradores que interactúan correctamente con los linfocitos B. Otro síntoma del SIDA es la reducción de los niveles de anticuerpos debido a la disminución de las citocinas Th2 ( y a la menor interacción de los linfocitos T colaboradores). Todas estas complicaciones aumentan la susceptibilidad a infecciones bacterianas agresivas, especialmente en áreas del cuerpo inaccesibles para los anticuerpos IgM .

Si el paciente no responde al tratamiento contra el VIH (o no lo recibe) , generalmente sucumbirá a cánceres o infecciones; el sistema inmunológico finalmente llega a un punto en el que ya no está lo suficientemente coordinado o estimulado para hacer frente a la enfermedad.

La inhibición de la expansión de las células T CD4 durante la infección por VIH puede ocurrir debido a la translocación microbiana de una manera dependiente de IL-10. La activación de PD-1, expresado en monocitos activados por su ligando PD-L1, induce la producción de IL-10, la cual inhibe la función de las células T CD4. [ 46 ]

COVID-19

En la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) , los recuentos de células B , células asesinas naturales y linfocitos totales disminuyen, pero tanto las células CD4 + como las CD8 + disminuyen en mayor medida. [ 47 ] Esto indica que el SARS-CoV-2 ataca las células CD4 + durante la infección. Un bajo nivel de CD4 + predijo una mayor probabilidad de ingreso en la unidad de cuidados intensivos , y el recuento de células CD4 + fue el único parámetro que predijo el tiempo de eliminación del ARN viral . [ 47 ] A pesar de los niveles reducidos de CD4 + , los pacientes con COVID-19 con enfermedad grave tenían niveles más altos de células T h 1 CD4 + que los pacientes con enfermedad moderada. [ 48 ] Se observa que el SARS-CoV-2 realiza una transcriptasa inversa similar a la del VIH contra estas células. [ 48 ]

Véase también

Referencias

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