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CD4

Imagen de la unión del correceptor CD4 a la región no polimórfica del MHC (Complejo Mayor de Histocompatibilidad). En biología molecular , CD4 ( grupo de diferenciación 4) es un...

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Imagen de la unión del correceptor CD4 a la región no polimórfica del MHC (Complejo Mayor de Histocompatibilidad).

En biología molecular , CD4 ( grupo de diferenciación 4) es una glicoproteína que actúa como correceptor del receptor de células T (TCR). CD4 se encuentra en la superficie de células inmunitarias como las células T colaboradoras , monocitos , macrófagos y células dendríticas . Fue descubierto a finales de la década de 1970 y originalmente se conocía como leu-3 y T4 (por el anticuerpo monoclonal OKT4 que reaccionaba con él) antes de ser denominado CD4 en 1984. [ 5 ] En humanos, la proteína CD4 está codificada por el gen CD4 . [ 6 ] [ 7 ]

Las células T colaboradoras CD4 + son glóbulos blancos esenciales para el sistema inmunitario humano. Se las conoce comúnmente como células CD4, células T colaboradoras o células T4. Se denominan células colaboradoras porque una de sus funciones principales es enviar señales a otros tipos de células inmunitarias, incluidas las células citotóxicas CD8 , que destruyen la partícula infecciosa. Si las células CD4 se agotan, por ejemplo, en una infección por VIH no tratada o tras una inmunosupresión previa a un trasplante, el organismo queda vulnerable a una amplia gama de infecciones que, de otro modo, habría podido combatir.

Estructura

Representación esquemática del receptor CD4 .

Al igual que muchos receptores/marcadores de la superficie celular, el CD4 pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas .

Posee cuatro dominios de inmunoglobulina (D 1 a D 4 ) que se encuentran expuestos en la superficie extracelular de la célula:

El dominio variable de inmunoglobulina (IgV) de D 1 adopta un plegamiento de sándwich β similar al de las inmunoglobulinas con siete hebras β en dos láminas β, en una topología de llave griega . [ 8 ]

CD4 interactúa con el dominio β2 de las moléculas MHC de clase II a través de su dominio D1 . Por lo tanto, las células T que muestran moléculas CD4 (y no CD8 ) en su superficie son específicas para antígenos presentados por MHC II y no por MHC de clase I (son restringidas por MHC de clase II ). MHC de clase I contiene la β2-microglobulina .

La corta cola citoplasmática / intracelular (C) de CD4 contiene una secuencia especial de aminoácidos que le permite reclutar e interactuar con la tirosina quinasa Lck .

Función

CD4 es un correceptor del receptor de células T (TCR) y ayuda a este último a comunicarse con las células presentadoras de antígeno . El complejo TCR y CD4 se unen a regiones distintas de la molécula MHC de clase II presentadora de antígeno . El dominio extracelular D1 de CD4 se une a la región β2 de MHC de clase II. La proximidad resultante entre el complejo TCR y CD4 permite que la tirosina quinasa Lck, unida a la cola citoplasmática de CD4 [ 9 ] , fosforile los residuos de tirosina de los motivos de activación de tirosina del inmunorreceptor (ITAM) en los dominios citoplasmáticos de CD3 [ 10 ] para amplificar la señal generada por el TCR. Los ITAM fosforilados en CD3 reclutan y activan las tirosina quinasas proteicas (PTK) que contienen el dominio SH2 , como ZAP70 , para mediar aún más la señalización posterior a través de la fosforilación de tirosina. Estas señales conducen a la activación de factores de transcripción , incluidos NF-κB , NFAT y AP-1 , para promover la activación de las células T. [ 11 ]

La conservación de sus respectivos motivos de cola citoplasmática, CxC/H en el caso de CD4 y un motivo similar a ITIM en el caso de LAG-3, respalda la idea de que la competencia entre CD4 y LAG-3 por la unión a la quinasa LCK es una parte central conservada del sistema inmunitario de los vertebrados con mandíbulas.

CD4 está estrechamente relacionado con LAG-3 , [ 12 ] y juntos forman un sistema conservado evolutivamente desde el nivel de los tiburones compitiendo por la unión a Lck mediante motivos conservados en sus colas citoplasmáticas: [ 13 ] CD4 a través de un motivo Cys-X-Cys/His [ 14 ] y LAG-3 a través de un motivo de inhibición basado en tirosina de inmunorreceptor similar (tipo ITIM). [ 13 ] [ 15 ] [ 16 ] LAG-3, que es un receptor inhibidor, se regula positivamente en las células T activadas como una especie de bucle de retroalimentación negativa .

Otras interacciones

También se ha demostrado que CD4 interactúa con SPG21 , [ 17 ] y Uncoordinated-119 (Unc-119) . [ 18 ]

Enfermedad

infección por VIH

El VIH-1 utiliza CD4 para ingresar a las células T del huésped y lo logra a través de su proteína de envoltura viral conocida como gp120 . [ 19 ] La unión a CD4 crea un cambio en la conformación de gp120 que permite que el VIH-1 se una a un correceptor expresado en la célula huésped. Estos correceptores son los receptores de quimiocinas CCR5 o CXCR4 . Después de un cambio estructural en otra proteína viral ( gp41 ), el VIH inserta un péptido de fusión en la célula huésped que permite que la membrana externa del virus se fusione con la membrana celular .

patología del VIH

La infección por VIH conlleva una reducción progresiva del número de linfocitos T que expresan CD4 . Los profesionales médicos se basan en el recuento de CD4 para decidir cuándo iniciar el tratamiento durante la infección por VIH, aunque las guías médicas recientes recomiendan el tratamiento tan pronto como se diagnostica el VIH, independientemente del recuento de CD4. El recuento de CD4 mide la cantidad de linfocitos T que expresan CD4. Si bien el recuento de CD4 no es una prueba directa del VIH (por ejemplo, no detecta la presencia de ADN viral ni de anticuerpos específicos contra el VIH), se utiliza para evaluar el sistema inmunitario del paciente.

Las directrices de los Institutos Nacionales de Salud recomiendan el tratamiento de cualquier persona VIH positiva, independientemente del recuento de CD4 [ 20 ] Los valores sanguíneos normales se expresan generalmente como el número de células por microlitro (μL, o equivalentemente, milímetro cúbico, mm 3 ) de sangre, siendo los valores normales para las células CD4 de 500–1200 células/mm 3 . [ 21 ] Los pacientes a menudo se someten a tratamientos cuando los recuentos de CD4 alcanzan un nivel de 350 células por microlitro en Europa, pero generalmente alrededor de 500/μL en los EE. UU.; las personas con menos de 200 células por microlitro tienen un alto riesgo de contraer enfermedades definidas por el SIDA. Los profesionales médicos también se refieren a las pruebas de CD4 para determinar la eficacia del tratamiento.

Las pruebas de carga viral proporcionan más información sobre la eficacia del tratamiento que los recuentos de CD4. [ 22 ] Durante los dos primeros años de tratamiento contra el VIH, los recuentos de CD4 pueden realizarse cada 3-6 meses. [ 22 ] Si la carga viral de un paciente se vuelve indetectable después de dos años, es posible que no se necesiten recuentos de CD4 si se mantienen por encima de 500/mm³ . [ 22 ] Si el recuento se mantiene entre 300 y 500/mm³ , las pruebas pueden realizarse anualmente. [ 22 ] No es necesario programar los recuentos de CD4 junto con las pruebas de carga viral; ambas deben realizarse de forma independiente cuando estén indicadas. [ 22 ]

Rangos de referencia para análisis de sangre de glóbulos blancos, que comparan la cantidad de células CD4 + (mostradas en verde-amarillo) con otras células.

Otras enfermedades

El CD4 continúa expresándose en la mayoría de las neoplasias derivadas de linfocitos T cooperadores . Por lo tanto, es posible utilizar la inmunohistoquímica de CD4 en muestras de biopsia de tejido para identificar la mayoría de las formas de linfoma de células T periféricas y afecciones malignas relacionadas. [ 23 ] El antígeno también se ha asociado con varias enfermedades autoinmunes, como el vitíligo y la diabetes mellitus tipo I. [ 24 ]

Las células T desempeñan un papel importante en las enfermedades autoinflamatorias. [ 25 ] Al evaluar la eficacia de un fármaco o estudiar enfermedades, resulta útil cuantificar la cantidad de células T en tejido fresco congelado con marcadores de células T CD4 + , CD8 + y CD3 + (que tiñen diferentes marcadores en una célula T, lo que da lugar a resultados distintos). [ 26 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000010610 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000023274 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Bernard A, Boumsell L, Hill C (1984). «Informe conjunto del Primer Taller Internacional sobre Antígenos de Diferenciación de Leucocitos Humanos por los Investigadores de los Laboratorios Participantes». En Bernard A, Boumsell L, Dausset J, Milstein C, Schlossman SF (eds.). Tipificación de leucocitos: antígenos de diferenciación de leucocitos humanos detectados por anticuerpos monoclonales: especificación, clasificación, nomenclatura . Berlín: Springer. pp. 45–48 . doi : 10.1007/978-3-642-68857-7_3 . ISBN  0-387-12056-4Informe sobre el primer taller internacional de referencias patrocinado por INSERM, la OMS y la IUIS .
  6. ↑ Isobe M, Huebner K, Maddon PJ, Littman DR, Axel R, Croce CM (junio de 1986). "El gen que codifica la proteína de superficie de las células T T4 se encuentra en el cromosoma 12 humano" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 83 (12): 4399– 4402. Bibcode : 1986PNAS...83.4399I . doi : 10.1073/pnas.83.12.4399 . PMC 323740. PMID 3086883 .  
  7. ^ Ansari-Lari MA, Muzny DM, Lu J, Lu F, Lilley CE, Spanos S, et al. (Abril de 1996). "Un grupo rico en genes entre los genes CD4 y triosafosfato isomerasa en el cromosoma humano 12p13" . Investigación del genoma . 6 (4): 314– 326. doi : 10.1101/gr.6.4.314 . PMID 8723724 .  
  8. ↑ Brady RL, Dodson EJ, Dodson GG, Lange G, Davis SJ, Williams AF, Barclay AN (mayo de 1993). "Estructura cristalina de los dominios 3 y 4 de CD4 de rata: relación con los dominios N-terminales". Science . 260 (5110): 979– 983. Bibcode : 1993Sci...260..979B . doi : 10.1126/science.8493535 . PMID 8493535 . 
  9. ↑ Rudd CE, Trevillyan JM, Dasgupta JD, Wong LL, Schlossman SF (julio de 1988). "El receptor CD4 se encuentra complejizado en lisados ​​de detergente con una proteína tirosina quinasa (pp58) de linfocitos T humanos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 85 (14): 5190– 5194. Bibcode : 1988PNAS...85.5190R . doi : 10.1073/pnas.85.14.5190 . PMC 281714. PMID 2455897 .  
  10. ↑ Barber EK, Dasgupta JD, Schlossman SF, Trevillyan JM, Rudd CE (mayo de 1989). "Los antígenos CD4 y CD8 están acoplados a una proteína tirosina quinasa (p56lck) que fosforila el complejo CD3" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 86 (9): 3277–3281 . Bibcode : 1989PNAS...86.3277B . doi : 10.1073 / pnas.86.9.3277 . PMC 287114. PMID 2470098 .  
  11. ↑ Owens JA, Punt J, Stranford SA, Jones PP (2013). Inmunología de Kuby (7.ª ed.). Nueva York: WH Freeman. págs. 100–101 . ISBN   978-14641-3784-6.
  12. ^ Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (mayo de 1990). "LAG-3, un nuevo gen de activación de linfocitos estrechamente relacionado con CD4" . La Revista de Medicina Experimental . 171 (5): 1393–1405 . doi : 10.1084/jem.171.5.1393 . PMC 2187904 . PMID 1692078 .  
  13. 1 2 Takizawa F, Hashimoto K, Miyazawa R, Ohta Y, Veríssimo A, Flajnik MF, et al. (2023-12-21). " CD4 y LAG-3 de tiburones a humanos: moléculas relacionadas con motivos para funciones opuestas" . Frontiers in Immunology . 14 1267743. doi : 10.3389/fimmu.2023.1267743 . PMC 10768021. PMID 38187381 .   
  14. ↑ Kim PW, Sun ZY, Blacklow SC, Wagner G, Eck MJ (septiembre de 2003). "Una estructura de anclaje de zinc une Lck a los correceptores de células T CD4 y CD8". Science . 301 ( 5640): 1725– 1728. Bibcode : 2003Sci...301.1725K . doi : 10.1126/science.1085643 . PMID 14500983. S2CID 32336829 .  
  15. ↑ Ohashi K, Takizawa F, Tokumaru N, Nakayasu C, Toda H, Fischer U, et al. (agosto de 2010). "Una molécula en peces teleósteos, relacionada con G6F codificado por MHC humano, tiene una cola citoplasmática con ITAM y marca la superficie de los trombocitos y en algunos peces también de los eritrocitos". Immunogenetics . 62 (8): 543– 559. doi : 10.1007/s00251-010-0460-1 . PMID 20614118 . S2CID 12282281 .   
  16. ↑ Maeda TK, Sugiura D, Okazaki IM, Maruhashi T, Okazaki T (abril de 2019). "Motivos atípicos en la región citoplasmática del correceptor inmunitario inhibidor LAG-3 inhiben la activación de las células T" . The Journal of Biological Chemistry . 294 (15): 6017– 6026. doi : 10.1074/jbc.RA119.007455 . PMC 6463702. PMID 30760527 .  
  17. ↑ Zeitlmann L, Sirim P, Kremmer E, Kolanus W (marzo de 2001). "Clonación de ACP33 como un nuevo ligando intracelular de CD4" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (12): 9123–9132 . doi : 10.1074/jbc.M009270200 . PMID 11113139 . 
  18. ↑ Gorska MM, Stafford SJ, Cen O, Sur S, Alam R (febrero de 2004). "Unc119, un nuevo activador de Lck/Fyn, es esencial para la activación de las células T" . The Journal of Experimental Medicine . 199 (3): 369–379 . doi : 10.1084/jem.20030589 . PMC 2211793. PMID 14757743 .  
  19. ↑ Kwong PD, Wyatt R, Robinson J, Sweet RW, Sodroski J, Hendrickson WA (junio de 1998). "Estructura de una glicoproteína de envoltura gp120 del VIH en complejo con el receptor CD4 y un anticuerpo humano neutralizante" . Nature . 393 ( 6686): 648– 659. Bibcode : 1998Natur.393..648K . doi : 10.1038/31405 . PMC 5629912. PMID 9641677 .  
  20. ↑ "Directrices para el uso de agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes infectados por el VIH-1" (PDF) . AIDSinfo . Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. 13 de febrero de 2013. Archivado del original (PDF) el 29 de octubre de 2013. Consultado el 24 de octubre de 2013 .
  21. ↑ Bofill M, Janossy G, Lee CA, MacDonald-Burns D, Phillips AN, Sabin C, et al. (mayo de 1992). " Valores de control de laboratorio para linfocitos T CD4 y CD8. Implicaciones para el diagnóstico del VIH-1" . Clinical and Experimental Immunology . 88 (2): 243–252 . doi : 10.1111/j.1365-2249.1992.tb03068.x . PMC 1554313. PMID 1349272 .   
  22. 1 2 3 4 5 Asociación de Medicina del VIH (febrero de 2016), "Cinco cosas que los médicos y los pacientes deberían cuestionar" , Choosing Wisely : una iniciativa de la Fundación ABIM , Asociación de Medicina del VIH , consultado el 9 de mayo de 2016.
  23. ↑ Cooper K, Leong AS (2003). Manual de anticuerpos diagnósticos para inmunohistología . Londres: Greenwich Medical Media. pág. 65. ISBN  1-84110-100-1.
  24. ↑ Zamani M, Tabatabaiefar MA, Mosayyebi S, Mashaghi A, Mansouri P (julio de 2010). "Posible asociación del polimorfismo del gen CD4 con el vitiligo en una población iraní". Clinical and Experimental Dermatology . 35 (5): 521– 524. doi : 10.1111/j.1365-2230.2009.03667.x . PMID 19843086. S2CID 10427963 .  
  25. ↑ Ciccarelli F, De Martinis M, Ginaldi L (2014). " Actualización sobre enfermedades autoinflamatorias" . Current Medicinal Chemistry . 21 (3): 261– 269. doi : 10.2174/09298673113206660303 . PMC 3905709. PMID 24164192 .  
  26. ↑ "550280 – BD Biosciences" . BD Biosciences . Becton Dickinson.

Lecturas adicionales

  • Miceli MC, Parnes JR (1993). "Función de CD4 y CD8 en la activación y diferenciación de las células T". Advances in Immunology Volumen 53. Vol.  53. págs. 59–122 . doi : 10.1016/S0065-2776(08)60498-8 . ISBN  978-0-12-022453-1. PMID 8512039 . 
  • Geyer M, Fackler OT, Peterlin BM (julio de 2001). "Relaciones estructura-función en HIV-1 Nef" . EMBO Reports . 2 (7): 580– 585. doi : 10.1093/embo-reports/kve141 . PMC 1083955. PMID 11463741 .  
  • Greenway AL, Holloway G, McPhee DA, Ellis P, Cornall A, Lidman M (abril de 2003). "Control de las moléculas de señalización celular por Nef del VIH-1: múltiples estrategias para promover la replicación viral". Journal of Biosciences . 28 (3): 323– 335. doi : 10.1007/BF02970151 . PMID 12734410. S2CID 33749514 .  
  • Bénichou S, Benmerah A (enero de 2003). " [ Las proteínas nef del VIH y K3/K5 del virus asociado al sarcoma de Kaposi: "parásitos" de la vía de la endocitosis ] " . Médecine/Sciences . 19 (1): 100–106 . doi : 10.1051/medsci/2003191100 . PMID 12836198 . 
  • Leavitt SA, SchOn A, Klein JC, Manjappara U, Chaiken IM, Freire E (febrero de 2004). "Las interacciones de las proteínas gp120 y Nef del VIH-1 con socios celulares definen un nuevo paradigma alostérico". Current Protein & Peptide Science . 5 (1): 1– 8. doi : 10.2174/1389203043486955 . PMID 14965316 . 
  • Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, Pedersen SF, Duch M (abril de 2004). "El VIH/VIS escapa de la vigilancia inmunitaria: centrarse en Nef". Investigación actual sobre el VIH . 2 (2): 141– 151. doi : 10.2174/1570162043484924 . PMID 15078178 . 
  • Hout DR, Mulcahy ER, Pacyniak E, Gomez LM, Gomez ML, Stephens EB (julio de 2004). "Vpu: una proteína multifuncional que potencia la patogénesis del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1". Current HIV Research . 2 (3): 255– 270. doi : 10.2174/1570162043351246 . PMID 15279589 . 
  • Joseph AM, Kumar M, Mitra D (enero de 2005). "Nef: "factor necesario y determinante" en la infección por VIH". Current HIV Research . 3 (1): 87– 94. doi : 10.2174/1570162052773013 . PMID 15638726 . 
  • Anderson JL, Hope TJ (abril de 2004). "Proteínas accesorias del VIH y supervivencia en la célula huésped". Current HIV/AIDS Reports . 1 (1): 47– 53. doi : 10.1007/s11904-004-0007-x . PMID 16091223. S2CID 34731265 .  
  • Li L, Li HS, Pauza CD, Bukrinsky M, Zhao RY (2006). "Funciones de las proteínas auxiliares del VIH-1 en la patogénesis viral y las interacciones huésped-patógeno" . Cell Research . 15 ( 11–12 ): 923–934 . doi : 10.1038/sj.cr.7290370 . PMID 16354571 . 
  • Stove V, Verhasselt B (enero de 2006). "Modelado de los efectos de Nef del VIH-1 en el timo". Current HIV Research . 4 (1): 57– 64. doi : 10.2174/157016206775197583 . PMID 16454711 . 
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