CD69

CD69 ( grupo de diferenciación 69) es una proteína lectina transmembrana de tipo C humana codificada por el gen CD69 . Es un marcador de activación temprana que se expresa en células madre hematopoyéticas, células T y muchos otros tipos de células del sistema inmunológico. ^[5] También está implicado en la diferenciación de células T, así como en la retención de linfocitos en órganos linfoides.

La activación de los linfocitos T y las células Natural Killer (NK), tanto in vivo como in vitro, induce la expresión de CD69. Esta molécula, que parece ser la primera glucoproteína de superficie celular inducible adquirida durante la activación linfoide, está involucrada en la proliferación de linfocitos y funciona como un receptor transmisor de señales en los linfocitos, incluidas las células Natural Killer (NK), y las plaquetas (Cambiaggi et al., 1992) [suministrado por OMIM]. ^[6]

El gen que codifica CD69 se encuentra en el complejo de genes NK en el cromosoma 6 y el cromosoma 12 en ratones y humanos respectivamente. ^[7] Las vías de señalización de activación en linfocitos, células NK , células dendríticas y otros tipos de células regulan positivamente los factores de transcripción, como NF-κB , ERG-1 (gen relacionado específico de transformación de eritroblastos-1) y AP-1 (proteína activadora), para promover la transcripción del gen CD69. ^{[8] [7]} La ​​proteína CD69 está sujeta a modificaciones postraduccionales. Es decir, se glicosila diferencialmente para producir un péptido de 28 kDa o un péptido de 32 kDa. Dos de estos péptidos se combinan aleatoriamente para formar un homodímero unido por un enlace disulfuro. ^[7] Estas subunidades tienen un dominio de lectina de tipo C (CTLD) que une ligandos, un dominio transmembrana y una cola citoplasmática que transmite señales al interior de la célula. ^[7]

^{El CD69 carece de los residuos de unión de Ca 2+} característicos en los CTLD, lo que indica que podría unirse a proteínas en lugar de carbohidratos, el ligando habitual de los CTLD. ^{[9] [7]} Se ha demostrado que el CD69 se une a Gal-1 , una proteína de unión a carbohidratos ubicada en algunas células dendríticas y macrófagos, además de Myl9/12 . ^[8] Aún quedan por identificar otros ligandos. Sin embargo, se sabe que la unión de los ligandos inicia la vía de señalización Jak/Stat , así como la vía mTOR / HIF1-α . ^{[9] [8] [7]} También se sabe que el CD69 interactúa con los receptores S1P y LAT1 y media en ellos, que influyen en la salida de linfocitos en los órganos linfoides, entre otras respuestas. ^{[10] [8]} Se debe realizar más trabajo para caracterizar por completo las interacciones entre el CD69 y el ligando, así como el método del CD69 para transducir señales intracelulares.

La expresión de CD69 se ha asociado con precursores de células T reguladoras (Treg), células T de memoria y plasmoblastos Bcl6 ^lo CD69 ^{hi LZ GC B. [11]} Los precursores Treg salen del timo expresando CD69 y completan la diferenciación en células Treg en los tejidos periféricos cuando encuentran antígenos y otras citocinas, como IL-2 . ^[12] A través de la vía de señalización JAK/STAT, la activación de CD69 también induce la producción de TGF-β así como IL-2, que contribuyen a la diferenciación de células Treg como se mencionó anteriormente. ^[8] Además, también se sabe que CD69 es regulado positivamente por la señalización de NF-κB al inicio de una respuesta inmune. Una respuesta inmune prolongada es mantenida entonces por la vía no canónica de NF-κB, que a su vez está asociada con la diferenciación de Treg. ^[7]

Además de la diferenciación de Treg, CD69 es un marcador común de células T de memoria residentes (TRM) precursoras y maduras que se localizan en tejidos periféricos. ^{[13] [9]} TGF-β también es responsable del desarrollo de TRM, promoviendo así la diferenciación de TRM de una manera similar a la diferenciación de Treg. ^[14]

La mayoría de los linfocitos expresan receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P1-5), que son receptores acoplados a proteína G ubicados en la membrana celular que se unen al ligando esfingosina-1-fosfato (S1P) . S1P es un metabolito esfingolípido que es abundante en el torrente sanguíneo y, al unirse a S1PR1 , promueve la salida de los linfocitos de los órganos linfoides para que puedan viajar a los tejidos afectados. ^{[15] [8]} Sin embargo, cuando una célula T se activa en un órgano linfoide a través de la señalización de citocinas y TCR , se expresa CD69 y forma un complejo con S1PR1 (no S1PR3 o S1PR5). Esta asociación depende de la interacción entre el dominio transmembrana CD69 y la hélice-4 de S1PR1. Después de la formación de este complejo, S1PR1 se internaliza y se destruye dentro de la célula, inhibiendo su capacidad para unirse a S1P e iniciar la señalización descendente. Esto, a su vez, produce una retención temporal de linfocitos en los órganos linfáticos. ^[8] Se cree que la retención de linfocitos en los ganglios linfáticos puede aumentar la probabilidad de una activación linfocítica exitosa, especialmente si la señal de activación inicial fue débil. De manera similar, la expresión de CD69 en los timocitos después de una selección positiva puede garantizar que las células T maduren completamente en el timo antes de ingresar a la circulación. ^[10]

Algunas investigaciones han demostrado que S1PR1 y CD69 se co-regulan de modo que cuando CD69 se encuentra en mayor abundancia, esto resulta en la eliminación de S1PR1 de la membrana como se mencionó anteriormente. ^[10] Sin embargo, si S1PR1 es más abundante que CD69, como sería el caso en las células T maduras, la localización de CD69 en la membrana se reduce. De esta manera, la regulación de la expresión y localización de CD69 y S1PR1 impactan conjuntamente en la salida y migración de los linfocitos. ^[10]

• Cúmulo de diferenciación

• Proteína CD69+,+humana en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Página de detalles del gen CD69 y ubicación del genoma humano CD69 en el navegador de genoma de la UCSC .