FCAR

El fragmento Fc del receptor de IgA ( FCAR ) es un gen humano ^{[ 3 ]} que codifica el receptor transmembrana FcαRI , también conocido como CD89 ( Clúster de Diferenciación 89 ). FcαRI se une a la región constante de la cadena pesada de los anticuerpos de inmunoglobulina A ( IgA ). ^{[ 4 ]} FcαRI está presente en la superficie celular de las células de linaje mieloide, incluidos los neutrófilos , monocitos , macrófagos y eosinófilos , ^{[ 5 ]} aunque está notablemente ausente de los macrófagos intestinales ^{[ 6 ]} y no aparece en los mastocitos . ^{[ 5 ]} FcαRI desempeña un papel tanto en las respuestas proinflamatorias como antiinflamatorias dependiendo del estado de unión de la IgA. ^{[ 5 ]} La señalización de adentro hacia afuera prepara a FcαRI para que se una a su ligando, ^{[ 4 ]} mientras que la señalización de afuera hacia adentro causada por la unión del ligando depende de la asociación de FcαRI con la cadena gamma del receptor Fc (cadena γ del FcR). ^{[ 5 ]}

Aunque FcαRI forma parte de la superfamilia de inmunoglobulinas del receptor Fc, la estructura primaria de la proteína es similar a la de los receptores del grupo de receptores de leucocitos (LRC), y el gen FCAR aparece entre los genes LRC en el cromosoma 19. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Esto contrasta con la ubicación de otros miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas del receptor Fc, que están codificados en el cromosoma 1. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Además, aunque existen equivalentes de FCAR en varias especies, no hay ningún homólogo de este tipo en ratones. ^{[ 4 ]}

La cadena α del FcαRI consta de dos dominios extracelulares, EC1 y EC2, perpendiculares entre sí, un dominio transmembrana y un dominio intracelular. ^{[ 4 ]} Sin embargo, esta cadena por sí sola no puede realizar la señalización en respuesta a la unión de IgA, y el FcαRI debe asociarse con una forma dimérica de la cadena γ del FcR, cuyos extremos contienen motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor ( ITAM ). La cadena γ del FcR es responsable de transmitir la señal al interior de la célula. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Dos alelos FCAR que difieren por un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) codifican dos moléculas FcαRI que difieren en su capacidad para señalizar la producción y liberación de IL-6 y TNF-α . ^{[ 7 ]} El SNP da como resultado serina o glicina como el residuo 248 de la secuencia de aminoácidos, una posición en el dominio intracelular de FcαRI. ^{[ 7 ]} En comparación con FcαRI con Ser248, las moléculas FcαRI con Gly248 son más capaces de señalizar la liberación de IL-6, incluso independientemente de la asociación con la cadena γ del FcR. ^{[ 7 ]}

El empalme alternativo del transcrito de este gen produce diez variantes de ARNm que codifican diferentes isoformas . ^{[ 3 ]}

El FcαRI debe ser preparado mediante un proceso denominado señalización de dentro hacia fuera para poder unirse con mayor afinidad a la IgA. Esta preparación se produce cuando las citocinas que señalan la presencia de una infección se unen a sus receptores en las células que expresan FcαRI, activando la quinasa PI3K . La PI3K activa entonces la p38 y la PKC , que junto con la PP2A provocan la desfosforilación del residuo de serina 263 (Ser263) en el dominio intracelular de la cadena α del FcαRI. ^{[ 8 ]} La preparación del FcαRI para unirse a la IgA no depende de su asociación con la cadena γ del FcR, ^{[ 5 ]} pero sí depende de la organización del citoesqueleto. ^{[ 8 ]}

Una vez activado, FcαRI puede unirse a IgA. ^{[ 8 ]} El dominio EC1 de FcαRI se une a la región bisagra entre las regiones Ca2 y Ca3 de IgA-Fc. ^{[ 4 ]}

La señalización y la respuesta celular resultante causada por la unión de FcαRI a IgA varían según el estado de las moléculas de IgA. Se activa una respuesta proinflamatoria cuando las moléculas de IgA en un complejo inmune se unen a múltiples FcαRI, lo que resulta en la activación de las quinasas de la familia Src y la fosforilación de los ITAM de la cadena γ del FcR por Lyn . ^{[ 9 ]} Posteriormente, Syk , una tirosina quinasa, se une a los ITAM fosforilados e inicia la señalización de PI3K y PLC-γ . ^{[ 9 ]} Las cascadas de señalización subsiguientes conducen a respuestas proinflamatorias como la liberación de citocinas , fagocitosis , estallidos respiratorios , citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos , producción de especies reactivas de oxígeno y presentación de antígenos. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

A pesar de la señalización a través de ITAM, que normalmente inician cascadas de activación, FcαRI puede actuar como un receptor activador o inhibidor. ^{[ 10 ]} La señalización inhibidora de ITAM (ITAMi) produce respuestas antiinflamatorias. Cuando FcαRI se une monovalentemente a IgA monomérica, no unida a antígeno, la forma más común en el suero, ^{[ 4 ]} las señales resultantes producen la inactivación de otros receptores activadores como FcγR y FcεRI. La unión de la IgA sérica monomérica hace que Lyn fosforile solo parcialmente los ITAM de la cadena γ de FcR. En consecuencia, la fosfatasa-1 que contiene el dominio de la región de homología 2 de Src ( SHP-1 ) es reclutada por Syk a la cadena γ de FcR. ^{[ 9 ]} La tirosina fosfatasa SHP-1 coordina la respuesta antiinflamatoria, impidiendo que otros receptores activen señales proinflamatorias al no permitir que estos receptores se fosforilen. ^{[ 9 ]} Esta señalización ITAMi mantiene la homeostasis en ausencia de patógenos. ^{[ 9 ]}

El papel antiinflamatorio de la unión de IgA monomérica a FcαRI podría tener implicaciones para el tratamiento del asma alérgica, como se demostró al dirigir la acción contra FcαRI en modelos de ratones transgénicos con anticuerpos Fab anti-FcαRI, que imitan la unión de IgA monomérica. ^{[ 11 ]} Esta acción contra FcαRI condujo a una disminución de la infiltración del tejido de las vías respiratorias por leucocitos inflamatorios. ^{[ 11 ]}

La forma secretada de IgA (sIgA), un homodímero secretado a través de revestimientos epiteliales como el epitelio intestinal, tiene impedimento estérico en su unión a FcαRI. Esto se debe a que parte del sitio de unión a FcαRI de la sIgA está oscurecido por una sección del receptor de Ig polimérico escindido que ayudó a la secreción de sIgA en la luz intestinal. ^{[ 5 ]} Sin embargo, el precursor de la sIgA, la IgA dimérica (dIgA), se une a FcαRI con aproximadamente la misma afinidad que la IgA monomérica. ^{[ 5 ]} La IgA secretada juega un papel importante en la prevención de la respuesta inmune a los microbios intestinales comensales y, por consiguiente, los macrófagos intestinales no expresan FcαRI. ^{[ 4 ]} Sin embargo, durante la invasión del tejido mucoso por bacterias patógenas, los neutrófilos que responden a la infección se unirán y fagocitarán las bacterias opsonizadas con dIgA a través de FcαRI. ^{[ 4 ]}

El FcαRI también es un receptor Fc importante para la eliminación de células tumorales por parte de los neutrófilos. Cuando los neutrófilos que expresan FcαRI entran en contacto con células tumorales opsonizadas con IgA, no solo realizan citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, sino que también liberan las citocinas TNF-α e IL-1β , que provocan una mayor migración de neutrófilos al sitio. ^{[ 12 ]}

Se ha demostrado que FCAR interactúa con FCGR1A . ^{[ 13 ]}

• Grupo de diferenciación

• CD89+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .