CD97

El clúster de diferenciación 97 es una proteína también conocida como BL-Ac[F2] codificada por el gen ADGRE5 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} CD97 es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) de adhesión. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Los GPCR de adhesión se caracterizan por una región extracelular extendida que a menudo posee módulos proteicos N-terminales que están unidos a una región TM7 a través de un dominio conocido como dominio GAIN (GPCR-Autoproteolysis INducing) . ^{[ 11 ]}

CD97 se expresa ampliamente en, entre otros, células madre y progenitoras hematopoyéticas, células inmunitarias, células epiteliales, células musculares, así como en sus contrapartes malignas. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} En el caso de CD97, los dominios N-terminales consisten en dominios similares al factor de crecimiento epidérmico ( EGF ) empalmados alternativamente. Se ha observado empalme alternativo para este gen y se han encontrado tres variantes. ^{[ 7 ]} El fragmento N-terminal de CD97 contiene de 3 a 5 dominios similares al EGF en humanos y de 3 a 4 dominios similares al EGF en ratones. ^{[ 18 ]}

El factor acelerador de la degradación (DAF/ CD55 ), una proteína reguladora de la cascada del complemento, interactúa con los dominios tipo EGF primero y segundo de CD97; ^{[ 19 ]} el sulfato de condroitina B con el cuarto dominio tipo EGF; ^{[ 20 ]} las integrinas α5β1 y αvβ3 con un RGD aguas abajo de los dominios tipo EGF; ^{[ 21 ]} y CD90 (Thy-1) con el dominio GAIN. ^{[ 22 ]} La N-glicosilación de CD97 dentro de los dominios EGF es crucial para la unión de CD55. ^{[ 23 ]}

La expresión transgénica de CD97 en ratones aumentó los niveles de β-catenina unida a la membrana no fosforilada y Akt fosforilada. ^{[ 24 ]} Además, la expresión ectópica de CD97 facilitó la activación de RhoA a través de la unión de Gα12/13, así como la expresión de Ki67 y la fosforilación de ERK y Akt a través de la mejora de la señalización del receptor 1 del ácido lisofosfatídico (LPAR1). ^{[ 25 ] [ 26 ]} La lisofosfatidiletanolamina (LPE; un componente de la membrana plasmática) y el ácido lisofosfatídico (LPA) utilizan el heterodímero LPAR1–CD97 para impulsar la señalización de la proteína G _i/o –fosfolipasa C–inositol 1,4,5-trifosfato e inducir [Ca2+] en células de cáncer de mama. ^{[ 27 ]}

En el sistema inmunitario, CD97 es conocido como un mediador crítico de la defensa del huésped. Tras la activación de células linfoides, mieloides y neutrófilos, CD97 se regula positivamente para promover la adhesión y migración a los sitios de inflamación. ^{[ 28 ]} Además, se ha demostrado que CD97 regula la homeostasis de los granulocitos. Los ratones que carecen de CD97 o de su ligando CD55 tienen el doble de granulocitos que los ratones de tipo silvestre, posiblemente debido a una granulopoyesis aumentada. ^{[ 29 ]} Se ha demostrado que los anticuerpos contra CD97 disminuyen varios trastornos inflamatorios al agotar los granulocitos. ^{[ 30 ]} Cabe destacar que la granulocitopenia mediada por anticuerpos anti-CD97 solo ocurre en condiciones de proinflamación a través de un mecanismo asociado al receptor Fc. ^{[ 31 ]} Finalmente, la interacción entre CD97 y su ligando CD55 regula la activación de las células T y aumenta la proliferación y la producción de citocinas. ^{[ 32 ] [ 33 ]}

Se han descrito cambios en la expresión de CD97 en enfermedades autoinflamatorias, como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. La expresión de CD97 en macrófagos y la abundante presencia de su ligando CD55 en células sinoviales similares a fibroblastos sugieren que la interacción CD97-CD55 está involucrada en el reclutamiento y/o retención de macrófagos en el tejido sinovial en la artritis reumatoide. ^{[ 34 ]} Los anticuerpos CD97 y la ausencia de CD97 o CD55 en ratones redujeron la inflamación sinovial y el daño articular en la artritis inducida por transferencia de colágeno y suero K/BxN. ^{[ 35 ] [ 36 ]} En el tejido cerebral, CD97 es indetectable en la sustancia blanca normal, y la expresión de CD55 está bastante restringida al endotelio. En la lesión preactiva, el aumento de la expresión de CD55 en las células endoteliales y la robusta expresión de CD97 en los leucocitos infiltrantes sugieren un posible papel de ambas moléculas en la migración de células inmunitarias a través de la barrera hematoencefálica. ^{[ 37 ]} Además, los fragmentos N-terminales solubles (NTF) de CD97 son detectables en el suero de pacientes con artritis reumatoide y esclerosis múltiple. ^{[ 34 ]}

Fuera del sistema inmunitario, es probable que CD97 participe en interacciones célula-célula. CD97 en enterocitos colónicos fortalece las uniones adherentes basadas en E-cadherina para mantener los contactos célula-célula laterales y regula la localización y degradación de β-catenina a través de la señalización de la glucógeno sintasa quinasa-3β (GSK-3β) y Akt. ^{[ 24 ]} La expresión ectópica de CD97 aumenta la expresión de N-cadherina y β-catenina en células de fibrosarcoma HT1080, lo que conduce a una agregación célula-célula mejorada. ^{[ 38 ]} CD97 se expresa en el retículo sarcoplásmico y el sarcolema periférico en el músculo esquelético. Sin embargo, la falta de CD97 solo afecta la estructura del retículo sarcoplásmico, pero no la función del músculo esquelético. ^{[ 17 ]} Además, CD97 promueve la angiogénesis del endotelio a través de las integrinas α5β1 y αvβ3, lo que contribuye a la adhesión celular. ^{[ 21 ]}

La expresión de CD97 en el cáncer se informó por primera vez para el carcinoma tiroideo desdiferenciado y sus metástasis ganglionares. ^{[ 39 ]} CD97 se expresa en muchos tipos de tumores, incluidos los carcinomas de tiroides, gástricos, pancreáticos, esofágicos, colorrectales y escamosos orales, así como el glioblastoma y las células iniciadoras del glioblastoma. ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]} Además, se ha encontrado una expresión aumentada de CD97 en el frente de invasión de los tumores, ^{[ 46 ]} lo que sugiere un posible papel en la migración/invasión tumoral, ^{[ 43 ] [ 46 ]} y se correlaciona con un peor pronóstico clínico. ^{[ 44 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 47 ] [ 48 ]} CD97 tiene funciones específicas de isoforma en algunos tumores. Por ejemplo, la isoforma pequeña de EGF(1,2,5) promovió la invasión tumoral y la metástasis en el carcinoma gástrico; ^{[ 49 ]} la isoforma pequeña de EGF(1,2,5) indujo, pero la isoforma de longitud completa de EGF(1-5) suprimió la invasión del carcinoma gástrico. ^{[ 50 ]}

La expresión forzada de CD97 indujo la migración celular, activó las metaloproteinasas de matriz proteolíticas (MMP) y mejoró la secreción de las quimiocinas interleucina (IL)-8. ^{[ 51 ]} Se descubrió que el microARN-126 supresor de tumores, a menudo regulado a la baja en el cáncer, se dirige a CD97 modulando así la progresión del cáncer. ^{[ 52 ]} CD97 puede heterodimerizarse con LPAR1, un GPCR canónico que está implicado en la progresión tumoral, para modular funciones sinérgicas y la señalización Rho mediada por LPA. ^{[ 26 ] [ 25 ]} Se ha demostrado que CD97 regula la localización y degradación de β-catenina. ^{[ 24 ]} GSK-3β, inhibida en algunos cánceres, regula la estabilidad de β-catenina en el citoplasma y, posteriormente, la β-catenina citosólica se mueve al núcleo para facilitar la expresión de genes prooncogénicos. ^{[ 53 ] [ 54 ]} Debido a su papel en la invasión tumoral y la angiogénesis, CD97 es una diana terapéutica potencial. Varios tratamientos reducen la expresión de CD97 en células tumorales, como el factor de crecimiento tumoral (TGF)β, así como los compuestos butirato de sodio, ácido retinoico y troglitazona. ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 55 ]} En conjunto, la evidencia experimental indica que CD97 desempeña múltiples funciones en la progresión tumoral.

• consorcio GPCR
• Ubicación del genoma humano ADGRE5 y página con detalles del gen ADGRE5 en el navegador genómico de UCSC .