Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

CDKL5

El gen CDKL5 proporciona instrucciones para la producción de una proteína llamada quinasa dependiente de ciclina tipo 5, también conocida como serina/treonina quinasa 9 (STK9), ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

El gen CDKL5 proporciona instrucciones para la producción de una proteína llamada quinasa dependiente de ciclina tipo 5, también conocida como serina/treonina quinasa 9 (STK9), que es esencial para el desarrollo normal del cerebro. Las mutaciones en el gen pueden causar deficiencias en la proteína. El gen regula la morfología neuronal a través de la señalización citoplasmática y el control de la expresión génica. [5] La proteína CDKL5 actúa como una quinasa , que es una enzima que cambia la actividad de otras proteínas añadiendo un grupo de átomos de oxígeno y fósforo (un grupo fosfato ) en posiciones específicas. Los investigadores están trabajando actualmente para determinar qué proteínas son el objetivo de la proteína CDKL5. [6]

La proteína CDKL5 actúa como una quinasa , que es una enzima que modula la actividad de otras proteínas añadiendo un grupo fosfato a posiciones específicas. La proteína CDKL5 regula la morfología neuronal a través de la señalización citoplasmática y controlando la expresión génica, desempeñando un papel crucial en el desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso.

Los estudios han demostrado que la proteína CDKL5 interactúa con varias vías de señalización y desempeña un papel en el control de la liberación de neurotransmisores, la plasticidad sináptica y la supervivencia celular. También se ha demostrado que la proteína CDKL5 regula la actividad de los genes implicados en el desarrollo neuronal y la formación de conexiones sinápticas.

Los investigadores están trabajando activamente para comprender mejor el papel de la proteína CDKL5 en el desarrollo cerebral y los mecanismos subyacentes de los trastornos de la CDKL5. Se necesitan más estudios para determinar a qué proteínas se dirige la proteína CDKL5, así como para desarrollar tratamientos efectivos para las personas afectadas por trastornos de la CDKL5.

Mutaciones

Las mutaciones en el gen CDKL5 causan el trastorno por deficiencia de CDKL5 . [7] Anteriormente, se pensaba que el trastorno por deficiencia de CDKL5 era una variante del síndrome de Rett , debido a algunas similitudes en la presentación clínica. [8] Ahora se sabe que el síndrome por deficiencia de CDKL5 es una entidad clínica independiente causada por mutaciones en un gen ligado al cromosoma X distinto, y se considera separado del síndrome de Rett, en lugar de una variante del mismo. [9] Si bien el CDKL5 se encuentra principalmente en niñas, también se ha observado en niños. [10] Este trastorno incluye muchas de las características del síndrome de Rett clásico, incluidos problemas de desarrollo, pérdida de habilidades lingüísticas y movimientos repetidos de retorcimiento de manos o "lavado de manos"), pero también causa convulsiones recurrentes, que comienzan en la infancia. Algunas mutaciones del CDKL5 alteran un solo aminoácido en una región de la proteína CDKL5 que es fundamental para su función quinasa. Otras mutaciones conducen a la producción de una versión anormalmente corta y no funcional de la proteína. Se han descubierto al menos 50 mutaciones en este gen causantes de enfermedades. [11]

Una confirmación adicional de que el CDKL5 es un trastorno independiente con sus propias características la proporciona un estudio de 2016 que concluyó que las presentaciones clínicas de los dos trastornos no eran idénticas. [12] En un momento, se pensó que las mutaciones en el gen CDKL5 causaban un trastorno llamado síndrome de espasmo infantil ligado al cromosoma X (ISSX), [13] [14] o síndrome de West . [15] [16] Los estudios han establecido el trastorno CDKL5 como una entidad clínica distinta.

Estudios en animales

Los inhibidores de GSK3β en ratones knock out de CDKL5 (CDKL5 -/Y) permiten el desarrollo y aprendizaje normales del hipocampo . [17]

El tratamiento con IGF-1 en ratones knock out para CDKL5 restaura la función sináptica. [ se necesita más explicación ] [18]

Terapéutica

Los anticonvulsivos fueron la base del tratamiento para la mayoría de las personas afectadas. Estos tienen una eficacia limitada, lo que indica una fuerte necesidad de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento para los pacientes. [19] Algunos tratamientos podrían mostrar eficacia en una proporción relevante de pacientes, como el ácido valproico , la vigabatrina , el clobazam o los bloqueadores de los canales de sodio , así como una dieta cetogénica [20] [21]

La ganaxolona (nombre comercial Ztalmy ) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2022 [22] [23] y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) la considera un medicamento de primera clase . [24] La ganaxolona, ​​un modulador positivo del receptor de ácido gamma-aminobutírico (GABA) A con esteroides neuroactivos , trata las convulsiones en personas con trastorno por deficiencia de CDKL5. [22]

Se está desarrollando una terapia de reemplazo de la proteína CDKL5. [25]

Ubicación

CDKL5 en el cromosoma X
CDKL5 en el cromosoma X

El gen CDKL5 está ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma X en la posición 22. [26] Más precisamente, el gen CDKL5 está ubicado desde el par de bases 18.443.724 hasta el par de bases 18.671.748 en el cromosoma X. [6]

CIE-10

G40.42

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000008086 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031292 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Kilstrup-Nielsen C, Rusconi L, La Montanara P, Ciceri D, Bergo A, Bedogni F, Landsberger N (2012). "Lo que sabemos y nos gustaría saber sobre CDKL5 y su participación en la encefalopatía epiléptica". (secundario). Plasticidad neuronal . 2012 : 1–11. doi : 10.1155/2012/728267 . PMC 3385648. PMID  22779007 . 
  6. ^ ab CDKL5 en Referencia Genética Inicio
  7. ^ "Trastorno por deficiencia de CDKL5". Medlineplus . Consultado el 30 de junio de 2021 .
  8. ^ Weaving LS, Ellaway CJ, Gécz J, Christodoulou J (enero de 2005). "Síndrome de Rett: revisión clínica y actualización genética". (secundario). Journal of Medical Genetics . 42 (1): 1–7. doi :10.1136/jmg.2004.027730. PMC 1735910 . PMID  15635068. 
  9. ^ Fehr S, Wilson M, Downs J, Williams S, Murgia A, Sartori S, Vecchi M, Ho G, Polli R, Psoni S, Bao X, de Klerk N, Leonard H, Christodoulou J (marzo de 2013). "El trastorno de CDKL5 es una entidad clínica independiente asociada con la encefalopatía de inicio temprano". (primario). Revista Europea de Genética Humana . 21 (3): 266–73. doi :10.1038/ejhg.2012.156. PMC 3573195 . PMID  22872100. 
  10. ^ Wong VC, Kwong AK (abril de 2015). "Variante CDKL5 en un niño con encefalopatía epiléptica infantil: informe de caso". Cerebro y desarrollo . 37 (4): 446–8. doi :10.1016/j.braindev.2014.07.003. PMID  25085838. S2CID  29966110.
  11. ^ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en evidencia clínica para las manifestaciones de enfermedades mendelianas". Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  12. ^ Mangatt M, Wong K, Anderson B, Epstein A, Hodgetts S, Leonard H, Downs J (1 de enero de 2016). "La prevalencia y la aparición de comorbilidades en el trastorno CDKL5 difieren del síndrome de Rett". Orphanet Journal of Rare Diseases . 11 : 39. doi : 10.1186/s13023-016-0418-y . PMC 4832563 . PMID  27080038. 
  13. ^ "Síndrome de espasmo infantil ligado al cromosoma X". Archivado desde el original el 27 de febrero de 2011. Consultado el 5 de junio de 2010 .
  14. ^ Kalscheuer VM, Tao J, Donnelly A, Hollway G, Schwinger E, Kübart S, Menzel C, Hoeltzenbein M, Tommerup N, Eyre H, Harbord M, Haan E, Sutherland GR , Ropers HH, Gécz J (junio de 2003). "La alteración del gen de la serina/treonina quinasa 9 provoca espasmos infantiles graves ligados al cromosoma X y retraso mental". (primario). American Journal of Human Genetics . 72 (6): 1401–11. doi :10.1086/375538. PMC 1180301 . PMID  12736870. 
  15. ^ "Síndrome de West". Archivado desde el original el 10 de junio de 2010. Consultado el 5 de junio de 2010 .
  16. ^ Kato M (agosto de 2006). "Un nuevo paradigma para el síndrome de West basado en la biología molecular y celular". (secundario). Epilepsy Research . 70 (Supl 1): S87–95. doi :10.1016/j.eplepsyres.2006.02.008. PMID  16806828. S2CID  9806578.
  17. ^ Fuchs C, Rimondini R, Viggiano R, Trazzi S, De Franceschi M, Bartesaghi R, Ciani E (2015). "La inhibición de GSK3β rescata el desarrollo y el aprendizaje del hipocampo en un modelo de ratón con trastorno de CDKL5". Neurobiología de la enfermedad . 82 : 298–310. doi :10.1016/j.nbd.2015.06.018. PMID  26143616. S2CID  207069267.
  18. ^ Della Sala G, Putignano E, Chelini G, Melani R, Calcagno E, Michele Ratto G, Amendola E, Gross CT, Giustetto M, Pizzorusso T (2015). "La inestabilidad de la espina dendrítica en un modelo de ratón del trastorno de CDKL5 se rescata mediante el factor de crecimiento similar a la insulina 1" (PDF) . Psiquiatría biológica . 80 (4): 302–311. doi :10.1016/j.biopsych.2015.08.028. hdl : 2158/1012551 . PMID  26452614. S2CID  206105378.
  19. ^ Müller A, Helbig I, Jansen C, Bast T, Guerrini R, Jähn J, et al. (enero de 2016). "Evaluación retrospectiva de la baja eficacia a largo plazo de los fármacos antiepilépticos y la dieta cetogénica en 39 pacientes con epilepsia relacionada con CDKL5". Revista Europea de Neurología Pediátrica . 20 (1): 147–51. doi :10.1016/j.ejpn.2015.09.001. hdl : 10067/1315500151162165141 . PMID  26387070.
  20. ^ Olson, Heather E.; Daniels, Carolyn I.; Haviland, Isabel; Swanson, Lindsay C.; Greene, Caitlin A.; Denny, Anne Marie M.; Demarest, Scott T.; Pestana-Knight, Elia; Zhang, Xiaoming; Moosa, Ahsan N.; Fidell, Andrea (diciembre de 2021). "Tratamiento neurológico actual y terapias emergentes en el trastorno por deficiencia de CDKL5". Revista de trastornos del neurodesarrollo . 13 (1): 40. doi : 10.1186/s11689-021-09384-z . ISSN  1866-1947. PMC 8447578 . PMID  34530725. 
  21. ^ Aledo-Serrano, Ángel; Gómez-Iglesias, Patricia; Toledano, Rafael; García-Peñas, Juan José; García-Morales, Irene; Anciones, Carla; Soto-Insuga, Víctor; Benke, Timothy A.; del Pino, Isabel; Gil-Nagel, Antonio (mayo de 2021). "Bloqueadores de los canales de sodio para el tratamiento de la epilepsia en el trastorno por deficiencia de CDKL5: hallazgos de una cohorte multicéntrica". Epilepsia y comportamiento . 118 : 107946. doi : 10.1016/j.yebeh.2021.107946. PMID  33848848. S2CID  233202425.
  22. ^ ab "DailyMed - ZTALMY- suspensión de ganaxolona". dailymed.nlm.nih.gov . Consultado el 12 de septiembre de 2024 .
  23. ^ Investigación, Centro de Evaluación de Medicamentos y (2023-10-02). "Instantáneas de ensayos de medicamentos: ZTALMY". FDA .
  24. ^ Investigación, Centro de Evaluación de Medicamentos y (10 de enero de 2023). "Aprobaciones de nuevas terapias farmacológicas 2022". FDA .
  25. ^ "Programa preclínico para la deficiencia de la proteína quinasa dependiente de ciclina tipo 5 (CDKL5)". Nota de prensa de Amicus Therapeutics (Nota de prensa). 6 de julio de 2016.
  26. ^ Montini E, Andolfi G, Caruso A, Buchner G, Walpole SM, Mariani M, Consalez G, Trump D, Ballabio A, Franco B (agosto de 1998). "Identificación y caracterización de un nuevo gen de serina-treonina quinasa de la región Xp22". (primario). Genomics . 51 (3): 427–33. doi :10.1006/geno.1998.5391. PMID  9721213.

Lectura adicional

  • Ricciardi S, Kilstrup-Nielsen C, Bienvenu T, Jacquette A, Landsberger N, Broccoli V (diciembre de 2009). "CDKL5 influye en la actividad de empalme de ARN por su asociación con la maquinaria molecular de la moteado nuclear" (PDF) . Human Molecular Genetics . 18 (23): 4590–602. doi : 10.1093/hmg/ddp426 . PMID  19740913.
  • Grosso S, Brogna A, Bazzotti S, Renieri A, Morgese G, Balestri P (mayo de 2007). "Convulsiones y hallazgos electroencefalográficos en mutaciones CDKL5: informe de caso y revisión". Cerebro y desarrollo . 29 (4): 239–42. doi :10.1016/j.braindev.2006.09.001. PMID  17049193. S2CID  10356490.
  • Rosas-Vargas H, Bahi-Buisson N, Philippe C, Nectoux J, Girard B, N'Guyen Morel MA, Gitiaux C, Lazaro L, Odent S, Jonveaux P, Chelly J, Bienvenu T (marzo de 2008). "Deterioro de la localización nuclear de CDKL5 como causa de encefalopatía infantil grave". Revista de genética médica . 45 (3): 172–8. doi :10.1136/jmg.2007.053504. PMID  17993579. S2CID  22176088.
  • Bahi-Buisson N, Kaminska A, Boddaert N, Rio M, Afenjar A, Gérard M, Giuliano F, Motte J, Héron D, Morel MA, Plouin P, Richelme C, des Portes V, Dulac O, Philippe C, Chiron C , Nabbout R, Bienvenu T (junio de 2008). "Las tres etapas de la epilepsia en pacientes con mutaciones CDKL5". Epilepsia . 49 (6): 1027–37. doi :10.1111/j.1528-1167.2007.01520.x. PMID  18266744. S2CID  25784794.
  • Mei D, Marini C, Novara F, Bernardina BD, Granata T, Fontana E, Parrini E, Ferrari AR, Murgia A, Zuffardi O, Guerrini R (abril de 2010). "Deleciones genómicas de Xp22.3 que afectan al gen CDKL5 en niñas con encefalopatía epiléptica de aparición temprana". Epilepsia . 51 (4): 647–54. doi : 10.1111/j.1528-1167.2009.02308.x . PMID  19780792.
  • Bahi-Buisson N, Nectoux J, Rosas-Vargas H, Milh M, Boddaert N, Girard B, Cances C, Ville D, Afenjar A, Rio M, Héron D, N'guyen Morel MA, Arzimanoglou A, Philippe C, Jonveaux P, Chelly J, Bienvenu T (octubre de 2008). "Características clínicas clave para identificar niñas con mutaciones CDKL5". Cerebro . 131 (parte 10): 2647–61. doi : 10.1093/cerebro/awn197 . PMID  18790821.
  • Nabbout R, Depienne C, Chipaux M, Girard B, Souville I, Trouillard O, Dulac O, Chelly J, Afenjar A, Héron D, Leguern E, Beldjord C, Bienvenu T, Bahi-Buisson N (noviembre de 2009). "Las mutaciones CDKL5 y ARX no son responsables de la aparición temprana de epilepsia mioclónica grave en la infancia". Epilepsy Research . 87 (1): 25–30. doi :10.1016/j.eplepsyres.2009.07.004. PMID  19734009. S2CID  8493096.
  • Rusconi L, Salvatoni L, Giudici L, Bertani I, Kilstrup-Nielsen C, Broccoli V, Landsberger N (octubre de 2008). "La expresión de CDKL5 se modula durante el desarrollo neuronal y su distribución subcelular está estrechamente regulada por la cola C-terminal". The Journal of Biological Chemistry . 283 (44): 30101–11. doi : 10.1074/jbc.M804613200 . PMC  2662074 . PMID  18701457.
  • Nemos C, Lambert L, Giuliano F, Doray B, Roubertie A, Goldenberg A, Delobel B, Layet V, N'guyen MA, Saunier A, Verneau F, Jonveaux P, Philippe C (octubre de 2009). "Espectro mutacional de CDKL5 en encefalopatías de inicio temprano: un estudio de una gran colección de pacientes franceses y revisión de la literatura". Genetics Clinical . 76 (4): 357–71. doi :10.1111/j.1399-0004.2009.01194.x. PMID  19793311. S2CID  39651970.
  • Elia M, Falco M, Ferri R, Spalletta A, Bottitta M, Calabrese G, Carotenuto M, Musumeci SA, Lo Giudice M, Fichera M (septiembre de 2008). "Mutaciones de CDKL5 en niños con encefalopatía grave y epilepsia intratable de inicio temprano". Neurología . 71 (13): 997–9. doi :10.1212/01.wnl.0000326592.37105.88. PMID  18809835. S2CID  24945396.
  • Barbe L, Lundberg E, Oksvold P, Stenius A, Lewin E, Björling E, Asplund A, Pontén F, Brismar H, Uhlén M, Andersson-Svahn H (marzo de 2008). "Hacia un atlas subcelular confocal del proteoma humano". Molecular & Cellular Proteomics . 7 (3): 499–508. doi : 10.1074/mcp.M700325-MCP200 . PMID  18029348.
  • Russo S, Marchi M, Cogliati F, Bonati MT, Pintaudi M, Veneselli E, Saletti V, Balestrini M, Ben-Zeev B, Larizza L (julio de 2009). "Nuevas mutaciones en el gen CDKL5, efectos previstos y fenotipos asociados" (PDF) . Neurogenética . 10 (3): 241–50. doi :10.1007/s10048-009-0177-1. hdl : 2434/70585 . PMID  19241098. S2CID  21014209.
  • Li MR, Pan H, Bao XH, Zhu XW, Cao GN, Zhang YZ, Wu XR (febrero de 2009). "[Mutación del gen de la proteína de unión a metil-CpG 2 y del gen CDKL5 en pacientes con síndrome de Rett: análisis de 177 pacientes pediátricos chinos]". Zhonghua Yi Xue Za Zhi . 89 (4): 224–9. PMID  19552836.
  • Li MR, Pan H, Bao XH, Zhang YZ, Wu XR (2007). "Análisis de mutaciones de los genes MECP2 y CDKL5 en pacientes chinos con síndrome de Rett". Journal of Human Genetics . 52 (1): 38–47. doi : 10.1007/s10038-006-0079-0 . PMID  17089071.
  • Fichou Y, Bieth E, Bahi-Buisson N, Nectoux J, Girard B, Chelly J, Chaix Y, Bienvenu T (julio de 2009). "Re: mutaciones de CDKL5 en niños con encefalopatía grave y epilepsia intratable de inicio temprano". Neurology . 73 (1): 77–8, respuesta del autor 78. doi :10.1212/01.wnl.0000349658.05677.d7. PMID  19564592. S2CID  38029402.
  • Pintaudi M, Baglietto MG, Gaggero R, Parodi E, Pessagno A, Marchi M, Russo S, Veneselli E (febrero de 2008). "Características clínicas y electroencefalográficas en pacientes con mutaciones de CDKL5: dos nuevos casos italianos y revisión de la literatura". Epilepsy & Behavior . 12 (2): 326–31. doi :10.1016/j.yebeh.2007.10.010. PMID  18063413. S2CID  23638932.
  • Erez A, Patel AJ, Wang X, Xia Z, Bhatt SS, Craigen W, Cheung SW, Lewis RA, Fang P, Davenport SL, Stankiewicz P, Lalani SR (octubre de 2009). "Deleciones mediadas por microhomología específica de Alu en CDKL5 en mujeres con trastorno convulsivo de inicio temprano". Neurogenética . 10 (4): 363–9. doi :10.1007/s10048-009-0195-z. PMID  19471977. S2CID  1431977.
  • Psoni S, Willems PJ, Kanavakis E, Mavrou A, Frissyra H, Traeger-Synodinos J, Sofokleous C, Makrythanassis P, Kitsiou-Tzeli S (marzo de 2010). "Una nueva mutación p.Arg970X en el último exón del gen CDKL5 que provoca un trastorno convulsivo de aparición tardía". Revista europea de neurología pediátrica . 14 (2): 188–91. doi :10.1016/j.ejpn.2009.03.006. PMID  19428276.
  • Wu C, Ma MH, Brown KR, Geisler M, Li L, Tzeng E, Jia CY, Jurisica I, Li SS (junio de 2007). "Identificación sistemática de interacciones proteína-proteína humanas mediadas por el dominio SH3 mediante el cribado de dianas con matriz de péptidos". Proteomics . 7 (11): 1775–85. doi :10.1002/pmic.200601006. PMID  17474147. S2CID  22474278.
  • Página de ubicación del genoma CDKL5 humano y detalles del gen CDKL5 en el navegador de genoma de la UCSC .
  • Proteína CDKL5+,+humana en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Cura del trastorno CDKL5 Archivado el 13 de julio de 2016 en Wayback Machine Recursos para familias y profesionales, con sede en el Reino Unido
  • Fundación Internacional para la Investigación del CDKL5, con sede en EE. UU.
  • Foro CDKL5: un foro profesional para compartir investigaciones actuales sobre CDKL5 y estimular el debate entre pares.
  • Fundación CDKL5 Países Bajos - Fundación CDKL5 con sede en Holanda para investigación, información y colaboración
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=CDKL5&oldid=1245289942"
Lecturas relacionadas
6 articulos
Fotografía de Gregor MendelGeneEn biología , la palabra gen tiene dos significados. El gen mendeliano es una unidad básica de la herencia . El gen molecular es una secuencia de n...ProteínaProteínaRepresentación de la estructura 3D de la proteína mioglobina que muestra hélices α de color turquesa . Esta proteína fue la primera en tener su est...QuinasaQuinasaEn bioquímica , una quinasa ( / ˈkaɪneɪs , ˈkɪneɪs , -eɪz / ) [2] es una enzima que cataliza la transferencia de grupos fosfato desde moléculas de ...Tubo de descarga de gas lleno de oxígeno O2.OxígenoEl oxígeno es un elemento químico , de símbolo O y número atómico 8. Es miembro del grupo de los calcógenos en la tabla periódica , un no metal alt...FósforoFósforoEl fósforo es un elemento químico de símbolo P y número atómico 15. El fósforo elemental existe en dos formas principales, fósforo blanco y fósforo...FosfatoFosfatoEn química , un fosfato es un anión , sal , grupo funcional o éster derivado de un ácido fosfórico . Su nombre más común es ortofosfato , un deriva...