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CHRFAM7A

CHRFAM7A es un gen específico humano ubicado en el cromosoma 15. [ 5 ] [ 6 ] La región en la que se encuentra CHRFAM7A en el cromosoma 15 se denomina cromosoma 15q13, donde ocur...

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CHRFAM7A es un gen específico humano ubicado en el cromosoma 15. [ 5 ] [ 6 ] La región en la que se encuentra CHRFAM7A en el cromosoma 15 se denomina cromosoma 15q13, donde ocurre la duplicación parcial de CHRNA7. [ 7 ] [ 8 ] CHRFAM7A es un gen de fusión derivado de la duplicación parcial del gen CHRNA7 y casetes FAM7A derivados del gen ULK4. [ 6 ] [ 9 ] [ 8 ]

CHRFAM7A codifica una subunidad proteica modificada conocida como dupɑ7 o dupɑ7nAChr. [ 9 ] [ 10 ] Dupɑ7 es una subunidad modificada de ɑ7 que carece de una porción del dominio de unión al ligando N-terminal extracelular y del péptido señal de membrana . [ 8 ] [ 10 ] Dupɑ7 se une a ɑ7 para formar receptores heteroméricos que funcionan como reguladores negativos dominantes . [ 5 ] [ 9 ] [ 8 ] Esta combinación conduce a una reducción del influjo de calcio al disminuir la probabilidad de apertura del canal del receptor. [ 6 ] [ 11 ]

Dado que CHRFAM7A solo se encuentra en humanos, se ha estudiado como un posible factor que contribuye a las diferencias entre la investigación en humanos y en animales. [ 5 ] [ 11 ] CHRFAM7A también se ha asociado con trastornos psiquiátricos y cognitivos como la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer . [ 12 ] [ 5 ] [ 9 ]

Estructura

CHRFAM7A es un gen de fusión humano formado por una duplicación parcial de los exones 5-10 de CHRNA7 y siete exones del casete FAM7A. [ 6 ] [ 9 ] [ 13 ] El casete FAM7A está compuesto por los exones A, B, C y E, que se derivan de una duplicación parcial del gen ULK4, y los exones D y F, que están relacionados con el gen GOLGA8B. [ 9 ] [ 6 ] CHRFAM7A se localiza en el cromosoma 15q13-q14, a 1,6 Mb centromérico del gen CHRNA7. [ 14 ] [ 15 ] [ 9 ] Esta región del cromosoma presenta alta inestabilidad y bajas repeticiones de copias. [ 6 ] [ 8 ]

Figura 3. Esquema que representa los alelos de CHRFAM7A.

CHRFAM7A tiene múltiples variantes y polimorfismos. [ 16 ] [ 15 ] [ 9 ] Tiene dos orientaciones principales conocidas como alelo directo y alelo invertido. [ 17 ] [ 18 ] [ 6 ] El alelo directo está orientado en la dirección opuesta a CHRNA7 y el alelo invertido está orientado en la misma dirección que CHRNA7. [ 19 ] [ 9 ] El alelo invertido está asociado con una deleción de 2 pares de bases en el exón 6 que causa una mutación de cambio de marco . [ 17 ] [ 6 ] CHRFAM7A también tiene variación en el número de copias donde los individuos portan de 0 a 3 copias del gen. [ 6 ] [ 11 ] También tiene una mutación en la posición 654 pb y una transición C→T en 1466 pb que resulta en una sustitución de serina por leucina en el aminoácido 489. [ 19 ] [ 13 ]

CHRFAM7A codifica para Dupɑ7, que es una versión truncada de la subunidad ɑ7 del receptor nicotínico de acetilcolina. [ 15 ] [ 9 ] Carece de los primeros 95 aminoácidos de ɑ7, así como del péptido señal y una porción del dominio de unión al ligando extracelular. [ 15 ] [ 8 ] Esto da como resultado que dupɑ7 carezca de los bucles A y D del sitio del dominio de unión a la acetilcolina, pero aún conserva los cuatro dominios transmembrana M1-M4, el bucle intracelular M3-M4 y el extremo C-terminal. [ 15 ] [ 9 ] [ 13 ] El peso molecular de dupɑ7 es de alrededor de 45-50 kDa , que es más ligero en comparación con la subunidad ɑ7, que es de 55-57 kDa. [ 15 ] [ 9 ]

Función

CHRFAM7A funciona como un regulador negativo dominante del receptor nicotínico de acetilcolina α7. [ 13 ] [ 19 ] Su producto proteico dupα7 se une a α7 para formar un receptor heteromérico. [ 5 ] [ 6 ] Esto da como resultado la formación de un receptor hipomórfico que reduce las corrientes microscópicas de acetilcolina, la apertura del canal y la entrada de calcio. [ 11 ] [ 9 ] En algunos cánceres de pulmón, la respuesta hipomórfica de los receptores a la nicotina puede disminuir la proliferación celular , la migración y la EMT . [ 6 ] [ 9 ]

Figura 4. Papel del receptor nicotínico alfa-7 en el cáncer en comparación con la subunidad proteica CHRFAM7A.

La presencia del alelo directo puede reducir la respuesta terapéutica a los inhibidores de la acetilcolina debido a su hipomorfismo. [ 11 ] [ 9 ] CHRFAM7A se expresa rápidamente en leucocitos humanos y regula la respuesta inmune a través de la modulación de la activación y translocación de NF-κB . [ 10 ] [ 6 ] [ 9 ] Esto conduce a la liberación de citocinas inflamatorias , incluyendo IL-6, IL-1β y TNF-α. [ 6 ] [ 9 ]

Figura 5. Caracterización del receptor nAChR α7/CHRFAM7A.

CHRFAM7A afecta la estructura neuronal a través de la reorganización del citoesqueleto de actina al actuar como un regulador ascendente de Rac1 . [ 12 ] [ 6 ] [ 11 ] Esto promueve el cambio de estructuras de membrana de filopodios a lamelipodios que afectan los cuerpos celulares , el cono de crecimiento y las espinas dendríticas , lo que puede conducir a un aumento en la eficiencia cerebral y la conexión neuronal. [ 12 ] [ 6 ] [ 11 ] También se ha demostrado que disminuye la captación de beta amiloide, reduciendo la neurotoxicidad en humanos. [ 11 ] [ 6 ] [ 9 ]

Familia

CHRFAM7A es un miembro de la familia de receptores nicotínicos de acetilcolina . [ 5 ] [ 9 ] [ 10 ] Los receptores nicotínicos de acetilcolina pertenecen a una superfamilia de canales iónicos regulados por ligando, también conocida como la superfamilia de receptores de bucle de cisteína . [ 15 ] [ 10 ] [ 9 ] Otros miembros de esta superfamilia incluyen GABA A , GABA C , receptores glicinérgicos y receptores de serotonina . [ 9 ] [ 15 ]

Figura 2. Ejemplo de canal regulado por ligando.

Dado que CHRFAM7A es un gen específico humano, sus orígenes familiares son complejos. Como gen de fusión, también está vinculado a la familia de genes ULK4 y GOLGA8B . [ 9 ] [ 6 ] El componente del gen FAM7A ULK4 de CHRFAM7A codifica una serina y treonina quinasa involucrada en procesos neuronales como la neuritogénesis y la motilidad celular. [ 19 ] [ 6 ] El componente FAM7A GOLGA8B de CHRFAM7A está vinculado a la familia de proteínas golgina, que está asociada con el aparato de Golgi . [ 6 ] [ 9 ] El gen CHRNA7 del que deriva CHRFAM7A es uno de los miembros más antiguos de la familia de receptores de bucle de cisteína y se ha mantenido similar en muchas especies. [ 19 ] [ 5 ]

Importancia clínica

CHRFAM7A está ausente en modelos preclínicos estándar como los roedores , lo que provoca una brecha de traducción en fármacos dirigidos al receptor nicotínico de acetilcolina α7. [ 11 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 9 ] La brecha de traducción también está influenciada por la presencia de alelos directos que producen un receptor hipomórfico. [ 6 ] [ 11 ] Estos factores no suelen tenerse en cuenta en las pruebas preclínicas; se ha sugerido que los ensayos clínicos fallidos deberían reproducirse para que los modelos porten CHRFAM7A y puedan modelar las respuestas humanas a los fármacos. [ 9 ] [ 6 ] [ 11 ]

CHRFAM7A también juega un papel en la farmacogenética. [ 6 ] [ 11 ] Se ha demostrado que la presencia del alelo directo reduce el tratamiento terapéutico como los inhibidores de la acetilcolina. [ 9 ] [ 6 ] El alelo directo también reduce la captación neuronal de beta amiloide, lo que puede ser protector durante las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. [ 11 ] [ 6 ] [ 9 ] El polimorfismo △2bp en el exón 6 se ha vinculado como un factor de riesgo para los déficits de la puerta sensorial auditiva P50, que también está vinculado a la esquizofrenia. [ 15 ] [ 19 ] [ 9 ]

CHRFAM7A está presente en afecciones inflamatorias e inmunitarias. [ 9 ] [ 6 ] En pacientes con sepsis, una alta proporción de CHRFAM7A a CHRNA7 en su sangre se asocia con malos resultados clínicos y mayores tasas de mortalidad. [ 9 ] [ 6 ] Por el contrario, la expresión reducida se asocia con niveles elevados de inflamación y gravedad de la condición en COVID-19. [ 9 ] [ 6 ] En lesiones de la médula espinal, la presencia de △2bp se asocia con mayores niveles de citocinas inflamatorias y mayor dolor neuropático. [ 10 ] [ 6 ] [ 9 ] En carcinomas de células pulmonares, el gen actúa como un factor protector al reducir la proliferación celular inducida por nicotina e inhibe la progresión del tumor. [ 9 ] [ 6 ]

En individuos sanos, CHRFAM7A se ha relacionado con la eficiencia cerebral y el rendimiento cognitivo. [ 12 ] [ 6 ] Las neuroimágenes sugieren que los portadores tienen volúmenes cerebrales totales más pequeños, pero una función cognitiva más alta. [ 12 ] [ 6 ]

Investigación

Aunque no conocemos la fecha exacta de aparición de CHRFAM7A en el linaje humano, podemos suponer que apareció hace aproximadamente 3,5 millones de años después de que los humanos evolucionaran de los chimpancés, debido a que es un gen específico de los humanos. [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] CHRFAM7A se identificó por primera vez mediante estudios del gen CHRNA7 en el cromosoma 15. [ 7 ] [ 10 ] [ 14 ] En 1998, Gault et al. descubrieron que el gen CHRNA7 sufre una duplicación parcial. [ 7 ] [ 9 ] [ 10 ] Posteriormente se demostró que esta duplicación parcial crea CHRFAM7A. [ 10 ] [ 5 ]

Principios de la década de 2000

Más tarde, en 2002, Riley et al. confirmaron que los exones 5-10 de CHRNA7 se fusionan con un grupo de exones en el casete FAM7A. [ 14 ] [ 9 ] [ 10 ] Posteriormente se descubrió que cuatro de estos exones, A, B, C y E, se originaron del gen ULK4 en el cromosoma 3. [ 14 ] [ 9 ] Confirmando que CHRFAM7A es un gen de fusión específico humano, ya que esta recombinación aún no se ha encontrado en otras especies. [ 12 ] [ 9 ] [ 14 ]

En 2003, Gault et al. identificaron una deleción de dos pares de bases △2bp en el exón 6. [ 16 ] Para 2008, Flomen et al. descubrieron que esta deleción está asociada con una inversión genómica que crea dos versiones diferentes de CHRFAM7A en humanos, una conocida como orientación directa y la otra conocida como orientación invertida. [ 17 ]

2010-actualidad

En 2011, Araud et al. y de Lucas-Cerrilo et al. aportaron evidencia de que dupɑ7 se combina con el receptor nicotínico de acetilcolina ɑ7 y actúa como un regulador negativo. [ 19 ] [ 13 ] Posteriormente, en 2014 y 2018, Wang et al. y Lasala et al. demostraron que la combinación de subunidades formaba receptores heteroméricos truncados conocidos como receptores heteropentaméricos o heteropentámeros. [ 20 ] [ 15 ]

La investigación sobre CHRFAM7A también se ha relacionado con enfermedades humanas. A principios de la década de 2000, los estudios identificaron fuertes vínculos entre el locus 15q13.3 y la esquizofrenia. [ 14 ] [ 16 ] [ 5 ] [ 17 ] [ 10 ] Esto condujo a la investigación de Szigeti et al. en 2020, que descubrió que los portadores y no portadores de CHRFAM7A responden de manera diferente al tratamiento terapéutico. [ 18 ]

Referencias

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  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 Di Lascio S, Fornasari D, Benfante R (marzo de 2022). "La isoforma restringida a humanos del α7 nAChR, CHRFAM7A: una espada de doble filo en trastornos neurológicos e inflamatorios" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 23 (7): 3463. doi : 10.3390/ijms23073463 . PMC 8998457 . PMID 35408823 .  
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Lecturas adicionales

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