CHRNA6

En presencia de nicotina, los receptores α6 nAChR activan la liberación de dopamina en el VTA. Esto parece ocurrir a través de dos mecanismos.

En primer lugar, la nicotina se une a los receptores α6 nAChR en las terminales axónicas de las neuronas GABAérgicas presinápticas , que hacen sinapsis con las neuronas dopaminérgicas postsinápticas . La nicotina desensibiliza rápidamente estos receptores, impidiendo que el Ca2+ entre en la terminal axónica. Sin Ca2+ para desencadenar la liberación de neurotransmisores, se libera menos GABA en las neuronas dopaminérgicas. Como resultado, las neuronas dopaminérgicas se inhiben menos, lo que conduce a una mayor liberación de dopamina. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

En segundo lugar, la nicotina se une a los receptores α6 nAChR y los activa en las neuronas dopaminérgicas. En las dendritas, esto provoca una despolarización excitatoria, aumentando la frecuencia de disparo de las células dopaminérgicas. En las terminales axónicas, esto permite la entrada de Ca2+, facilitando la liberación de neurotransmisores. En conjunto, estos efectos hacen que las neuronas dopaminérgicas liberen más dopamina. ^{[ 9 ] [ 12 ]}

Se cree que la liberación de dopamina tras la activación de estas neuronas está implicada en las propiedades adictivas de la nicotina . ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} Estudios en ratones muestran que la eliminación de la subunidad α6 provoca que los ratones dejen de autoadministrarse nicotina, mientras que la reintroducción de la subunidad revierte este resultado. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

En el VTA, niveles bajos de etanol aumentan la liberación de dopamina. El etanol actúa como un modulador alostérico positivo al unirse a los receptores α6 nAChR en las terminales axónicas de las neuronas GABAérgicas fuera del VTA, que se conectan con otras neuronas GABAérgicas dentro del VTA. La unión de ACh a estos receptores provoca una entrada de Ca2+ en las neuronas GABAérgicas aguas arriba. El etanol potencia esta entrada. Esto aumenta la liberación de GABA en las neuronas GABAérgicas del VTA, inhibiéndolas y reduciendo su supresión de las neuronas dopaminérgicas. Como resultado, las neuronas dopaminérgicas disparan más rápidamente, aumentando la liberación de dopamina dentro del VTA ^{[ 9 ] [ 18 ].}

Sin embargo, niveles muy altos de etanol reducen la liberación de dopamina. Se desconoce el mecanismo exacto de este fenómeno. ^{[ 9 ] [ 18 ]}

Además de la nicotina, las investigaciones en animales han implicado a los receptores nAChR que contienen la subunidad α6 en las propiedades abusivas y adictivas del etanol, y la mecamilamina ha demostrado una potente capacidad para bloquear estas propiedades.