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CLCNKA

La proteína del canal de cloruro ClC-Ka es una proteína que en humanos está codificada por el gen CLCNKA . Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican d...

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La proteína del canal de cloruro ClC-Ka es una proteína que en humanos está codificada por el gen CLCNKA . Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [ 5 ] [ 6 ]

Función

Este gen pertenece a la familia CLC de canales de cloruro dependientes de voltaje . Se predice que la proteína codificada tiene 12 dominios transmembrana y requiere una subunidad beta llamada barttina para formar un canal funcional. Se cree que participa en la reabsorción de sal en el riñón y en el reciclaje de potasio en el oído interno. El gen es muy similar a CLCNKB , que se encuentra 10 kb corriente abajo de este gen. [ 6 ]

Variantes genéticas

CLCNKA codifica uno de los dos principales canales de cloruro que se encuentran en el riñón, el canal ClC-Ka (la otra clase es el ClC-Kb de CLCNKB). El gen CLCNKA está sujeto, como todos los genes, a variaciones debido a polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), en los que una sola base (A, T, C o G) se reemplaza aleatoriamente por otra base. [ 7 ] Los SNP en las regiones codificantes de CLCKNA pueden tener cambios consecuentes en la secuencia de aminoácidos del canal de cloruro ClC-Ka, lo que lleva a capacidades funcionales alteradas y posteriores alteraciones fisiológicas. [ 7 ]

Cuatro SNP (rs848307, rs1739843, rs1010069 y rs1805152) se han asociado con una mayor sensibilidad a la sal al mostrar un aumento irregularmente grande en la presión arterial después de una ingesta moderada de sal (Na + ), a pesar de que la frecuencia cardíaca, la presión arterial y los niveles de renina plasmática son regulares antes de la ingesta de sal. [ 7 ] De particular interés es un SNP común que lleva a que el aminoácido arginina en la posición 83 sea reemplazado por glicina. [ 8 ] Se ha encontrado que esta variante existe en aproximadamente la mitad de todos todos los caucásicos, mientras que una cuarta parte de los caucásicos son homocigotos para el alelo. [ 8 ] Aunque principalmente estudiado en el contexto de los caucásicos, el SNP en realidad existe con una mayor frecuencia en personas de ascendencia africana, donde la frecuencia del gen es del 70%. [ 8 ] Este SNP (rs10927887) se asoció inicialmente con la insuficiencia cardíaca congestiva después de que las investigaciones sobre la proteína de choque térmico HSPB7 demostraran que el gen CLCNKA se encontraba en desequilibrio de ligamiento , lo que significa que los dos genes a menudo no se separan durante la recombinación. [ 8 ] Posteriormente se demostró que la variante CLCNKA era la causa de la patología. [ 8 ]

Patología

Los cuatro SNP encontrados asociados con la sensibilidad a la sal predisponen en consecuencia a problemas cardiovasculares como la hipertrofia ventricular izquierda y la disfunción del endotelio. [ 7 ] El SNP Arg83Gly específicamente produce una gran reducción en el flujo de iones cloruro a través del canal ClC-Ka en la rama ascendente delgada y gruesa de las nefronas. [ 8 ] Experimentalmente, el potencial de membrana en el que los canales no muestran movimiento neto de iones a una concentración de cloruro dada disminuye significativamente con la mutación, lo que indica una función alterada in situ. [ 8 ] Esto se manifiesta como un trastorno crónico de pérdida de sal similar al síndrome de Bartter , [ 8 ] ya que la reabsorción de sodio está acoplada con la reabsorción de cloruro. [ 7 ] La pérdida de sal produce una disminución del volumen sanguíneo y, en consecuencia, hiperreninemia que conduce (a través del producto final angiotensina II y aldosterona) a un aumento del tono vascular, la frecuencia cardíaca, la reabsorción de agua y la presión arterial, denominados colectivamente síndrome cardiorrenal . [ 8 ] Ser heterocigoto para esta variante Arg83Gly aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca en un 27%, mientras que la homocigosidad lo aumenta en un 54%. [ 8 ] El estrés adicional sobre el corazón debido al aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca a menudo solo se manifiesta como una patología con un problema cardiovascular adicional, como la hipertensión. [ 8 ] El tratamiento para la hiperreninemia asociada al SNP implica fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona para aliviar el estrés mencionado sobre el corazón. [ 8 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000186510 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000006216 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Takeuchi Y, Uchida S, Marumo F, Sasaki S (febrero de 1996). "Clonación, distribución tisular y localización intrarrenal de los canales de cloruro ClC en el riñón humano" . Kidney Int . 48 (5): 1497– 503. doi : 10.1038/ki.1995.439 . PMID 8544406 . 
  6. ^ " Entrez Gene: CLCNKA canal de cloruro Ka" .
  7. ^ Barlassina C, Dal Fiume C, Lanzani C, Manunta P, Guffanti G, Ruello A, Bianchi G , Del Vecchio L, Macciardi F, Cusi D (julio de 2007 ) . "Las variantes genéticas y los haplotipos comunes en el gen CLCNKA renal están asociados con la hipertensión sensible a la sal" . Tararear. Mol. Genet . 16 (13): 1630–8.doi : 10.1093 / hmg /ddm112 . PMID 17510212 . 
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Cappola TP, Matkovich SJ, Wang W, van Booven D, Li M, Wang X, Qu L, Sweitzer NK, Fang JC, Reilly MP, Hakonarson H, Nerbonne JM, Dorn GW (febrero de 2011). "La variante de secuencia de ADN con pérdida de función en el canal de cloruro CLCNKA implica al eje cardiorrenal en la variación del riesgo de insuficiencia cardíaca interindividual" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 108 (6): 2456– 61. Bibcode : 2011PNAS..108.2456C . doi : 10.1073/pnas.1017494108 . PMC 3038744 . PMID 21248228 .  
    • Investigadores descubren un nuevo gen relacionado con la insuficiencia cardíaca en personas de raza caucásica . Sistema de Salud de la Universidad de Pensilvania . 18 de enero de 2011.

Lecturas adicionales

  • Jentsch TJ, Günther W (1997). "Canales de cloruro: una imagen molecular emergente". BioEssays . 19 (2): 117– 26. doi : 10.1002/bies.950190206 . PMID 9046241 . S2CID 19904492 .  
  • Kieferle S, Fong P, Bens M, Vandewalle A, Jentsch TJ (1994). "Dos miembros altamente homólogos de la familia de canales de cloruro ClC en el riñón de rata y humano" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 91 (15): 6943–7 . Bibcode : 1994PNAS...91.6943K . doi : 10.1073/pnas.91.15.6943 . PMC 44314. PMID 8041726 .  
  • Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de la caperuza de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1–2 ): 171–4 . doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 . 
  • Saito-Ohara F, Uchida S, Takeuchi Y, Sasaki S, Hayashi A, Marumo F, Ikeuchi T (1997). "Asignación de los genes que codifican los canales de cloruro humanos, CLCNKA y CLCNKB, a 1p36 y de CLCN3 a 4q32-q33 mediante hibridación in situ". Genomics . 36 (2): 372–4 . doi : 10.1006/geno.1996.0479 . PMID 8812470 . 
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1–2 ): 149–56 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 . 
  • Estévez R, Boettger T, Stein V, Birkenhäger R, Otto E, Hildebrandt F, Jentsch TJ (2002). "Barttin es una subunidad beta del canal de Cl − crucial para la reabsorción renal de Cl − y la secreción de K + en el oído interno ". Nature . 414 (6863): 558– 61. doi : 10.1038/35107099 . PMID 11734858 . S2CID 4407807 .  
  • Schlingmann KP, Konrad M, Jeck N, Waldegger P, Reinalter SC, Holder M, Seyberth HW, Waldegger S (2004). "Pérdida de sal y sordera resultantes de mutaciones en dos canales de cloruro" . N. Engl. J. Med . 350 (13): 1314– 9. doi : 10.1056/NEJMoa032843 . PMID 15044642. S2CID 30018159 .  
  • Scholl U, Hebeisen S, Janssen AG, Müller-Newen G, Alekov A, Fahlke C (2006). "Barttin modula el tráfico y la función de los canales ClC-K" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (30 ) : 11411– 6. Bibcode : 2006PNAS..10311411S . doi : 10.1073/pnas.0601631103 . PMC 1544099. PMID 16849430 .  
  • Barlassina C, Dal Fiume C, Lanzani C, Manunta P, Guffanti G, Ruello A, Bianchi G, Del Vecchio L, Macciardi F, Cusi D (2007). "Las variantes genéticas y los haplotipos comunes en el gen CLCNKA renal están asociados con la hipertensión sensible a la sal" . Tararear. Mol. Genet . 16 (13): 1630–8.doi : 10.1093 / hmg /ddm112 . PMID 17510212 . 
  • Markovic S, Dutzler R (2007). "La estructura del dominio citoplasmático del canal de cloruro ClC-Ka revela una interfaz de interacción conservada" . Structure . 15 (6): 715–25 . doi : 10.1016/j.str.2007.04.013 . PMID 17562318 . 

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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