CMAH

La citidina monofosfo -N -acetilneuramínico ácido hidroxilasa ( Cmah ) es una enzima codificada por el gen CMAH . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} En la mayoría de los mamíferos, la enzima hidroxila el ácido N-acetilneuramínico (Neu5Ac), produciendo ácido N-glicolilneuramínico (Neu5Gc). ^{[ 6 ]} Neu5Ac y Neu5Gc son glicanos de mamíferos que componen el glicocálix , especialmente en las sialoglicoproteínas , que forman parte de la familia del ácido siálico . ^{[ 8 ]} El equivalente de CMAH en humanos es un pseudogén (CMAHP); ^{[ 9 ]} no hay Neu5Gc detectable en el tejido humano normal. ^{[ 6 ]} Esta deficiencia tiene varios efectos propuestos en los humanos, incluyendo un mayor crecimiento cerebral, ^{[ 10 ]} un mejor autorreconocimiento por parte del sistema inmunitario humano , ^{[ 11 ]} y susceptibilidad a la aterosclerosis . ^{[ 12 ]} La incorporación de Neu5Gc de la carne roja y los lácteos en los tejidos humanos se ha relacionado con enfermedades crónicas, incluyendo la diabetes tipo 2 y la inflamación crónica . ^{[ 13 ] [ 14 ]}

La vía de biosíntesis de Neu5Gc a partir de Neu5Ac fue descubierta por Shaw y Schauer en 1988, ^{[ 15 ]} mientras que las secuencias de proteínas y ADN para Neu5Gc, Neu5Ac y CMAHP fueron descritas por Irie et al . en 1998. ^{[ 6 ]}

Los ácidos siálicos, como Neu5Ac y Neu5Gc, son componentes terminales de las cadenas de carbohidratos de los glicoconjugados que participan en las interacciones ligando-receptor , célula-célula y célula-patógeno. ^{[ 5 ]} Se ha demostrado que Neu5Gc participa en diversos procesos en ratones, incluyendo el metabolismo de proteínas , la transducción de señales , el metabolismo de la mayoría de las moléculas orgánicas y la inmunidad. ^{[ 8 ]}

Se ha encontrado Neu5Gc en tejido humano normal, con mayores cantidades en tejidos fetales ^{[ 11 ]} y cancerosos ^{[ 17 ] . Los estudios sugieren que Neu5Gc podría ser un excelente marcador de células cancerosas. [ 17 ]} Dado que Neu5Gc solo puede ser producido por CMAH funcional, que no está presente en los humanos, los investigadores han buscado fuentes alternativas de Neu5Gc en humanos. ^{[ 18 ]} La investigación actual indica que Neu5Gc se incorpora a los tejidos humanos a través del consumo de carnes rojas y productos lácteos. ^{[ 18 ] [ 13 ]} Este proceso de incorporación implica macropinocitosis , entrega al lisosoma y exportación de Neu5Gc libre al citosol a través del transportador de sialina. ^{[ 18 ] [ 14 ]}

Debido a que Neu5Gc se diferencia de Neu5Ac por un solo átomo de oxígeno, las vías bioquímicas humanas lo procesan como un ácido siálico nativo . ^{[ 14 ]} Sin embargo, el sistema inmunitario no funciona de la misma manera; todos los seres humanos tienen cantidades variables de un amplio espectro de anticuerpos anti-Neu5Gc. ^{[ 13 ]} Si Neu5Gc se incorpora constantemente a los tejidos debido a una dieta rica en carnes rojas y lácteos, los anticuerpos anti-Neu5Gc causan inflamación crónica, especialmente en los vasos sanguíneos y el revestimiento de los órganos huecos. ^{[ 13 ]} Estos sitios también son lugares comunes para la aterosclerosis y los carcinomas epiteliales , ambos asociados con el consumo de carne roja y lácteos y agravados por la inflamación crónica. ^{[ 19 ]} La ingesta de carne roja y la inflamación crónica también se han asociado con enfermedades como la diabetes tipo 2 y la degeneración macular dependiente de la edad , por lo que Neu5Gc también podría estar vinculado al desarrollo de estos trastornos. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

Datos recientes sugieren que las condiciones hipóxicas en los carcinomas pueden aumentar la expresión del transportador lisosomal de ácido siálico necesario para la incorporación de Neu5Gc en los tejidos humanos. ^{[ 19 ] [ 14 ]} Además, los factores de crecimiento pueden activar una macropinocitosis mejorada, lo que puede aumentar la incorporación de Neu5Gc. ^{[ 14 ]} Los estudios han demostrado que los tejidos fetales también son capaces de absorber Neu5Gc de fuentes dietéticas maternas, lo que puede explicar los niveles elevados de Neu5Gc en el feto humano. ^{[ 19 ]}

La presencia de Neu5Gc en diversos biofármacos derivados de productos animales puede afectar la salud humana y aún se está estudiando. ^{[ 13 ]} Algunas complicaciones podrían incluir reacciones de hipersensibilidad inmunitaria , reducción de la vida media del biofármaco en circulación, formación de complejos inmunes , aumento de la concentración de anticuerpos contra Neu5Gc, mayor inmunorreactividad contra el polipéptido del biofármaco y carga directa de más Neu5Gc en los tejidos. ^{[ 19 ]}

Los análisis genómicos indican que los genes CMAH están presentes solo en deuterostomados , algunas algas unicelulares y algunas bacterias . ^{[ 21 ]} Los parientes de CMAH se han perdido en muchos otros linajes de deuterostomados, incluidos los tunicados , muchos grupos de peces, el ajolote , la mayoría de los reptiles y todas las aves. ^{[ 21 ]} Entre los mamíferos, el gen está ausente o no es funcional en los monos del Nuevo Mundo, el erizo europeo, los hurones, algunos murciélagos, el cachalote y el ornitorrinco. ^{[ 21 ]} Estos animales que carecen de un gen CMAH funcional no expresan Neu5Gc. ^{[ 21 ]}