Cortistatina (neuropéptido)

La precortistatina es una proteína que en humanos está codificada por el gen CORT . ^{[ 5 ] [ 6 ]} La precortistatina humana de 105 residuos de aminoácidos se escinde a su vez en cortistatina-17 y cortistatina-29. La cortistatina-17 es el único péptido activo derivado del precursor. ^{[ 5 ]} La cortistatina (o más específicamente la cortistatina-17) es un neuropéptido que se expresa en las neuronas inhibitorias de la corteza cerebral y que tiene una fuerte similitud estructural con la somatostatina . A diferencia de la somatostatina, cuando se infunde en el cerebro, mejora el sueño de ondas lentas . Se une a sitios en la corteza, el hipocampo y la amígdala .

El péptido rCST14 comparte 11 de sus 14 aminoácidos con SST14, incluyendo los dos residuos de cisteína que forman la estructura cíclica. El dicroísmo circular y la espectroscopia de resonancia magnética nuclear indican que el rCST14 cíclico no adopta una única conformación definida en solución. Los principales productos de procesamiento de los genes de preprocortistatina y preprosomatostatina son los péptidos de 29/28 y 14 aminoácidos. Dentro de los 15/14 residuos N-terminales de los péptidos de 29/28 aminoácidos, la cortistatina y la somatostatina muestran una notable similitud de secuencia. Sin embargo, solo un residuo se conserva entre rCST14 y rCST29 en esta región en los péptidos de rata y humanos, sin regiones homólogas estructurales o funcionales claramente identificables; dos residuos se conservan en los péptidos de ratón. Por el contrario, la secuencia N-terminal de la somatostatina está altamente conservada entre especies, diferenciándose en un solo aminoácido entre humanos y pollos, y en dos entre humanos y ranas. La importancia funcional de esta región en la señalización de la cortistatina aún no está clara, aunque estas diferencias estructurales podrían contribuir a distinciones fisiológicamente relevantes entre la actividad de CST29 y SST28. ^{[ 7 ]}

Por separado, las cortistatinas (cortistatinas A-L) constituyen una clase de productos naturales marinos caracterizados por un esqueleto esteroideo inusual y distinto del neuropéptido endógeno cortistatina. Estudios sintéticos han propuesto que las cortistatinas A y J podrían derivar de la cortistatina L, o de un precursor con un estado de oxidación equivalente, y que la propia cortistatina L podría generarse por oxidación en C2 de la cortistatina K. Las cortistatinas A, J, K y L se han sintetizado mediante rutas paralelas a partir de intermediarios estrechamente relacionados derivados de un precursor común. Se ha informado que estos compuestos inhiben la proliferación de diversos tipos de células de mamíferos en cultivo mediante mecanismos que aún no están claros. ^{[ 8 ]}

La cortistatina es una proteína de 112 aminoácidos codificada por el gen de la preprocortistatina, que contiene múltiples sitios potenciales de escisión endoproteolítica. La preprocortistatina se escinde en dos sitios dibásicos C-terminales (KK y KR) para generar rCST14 y rCST29, análogos a SST14 y SST28 derivados de la preprosomatostatina. En células de cultivo tisular, la proporción de rCST14:rCST29:preprocortistatina se informó como 41:55:4,5, mientras que los péptidos secretados mostraron una proporción aproximada de rCST14:rCST29 de 2:1, lo que indica una liberación preferencial de rCST14 a pesar de una producción casi igual. Las enzimas responsables del procesamiento de la cortistatina siguen siendo desconocidas; Sin embargo, las células AtT-20 de ratón expresan las proproteína convertasas PC1 y PC2, ambas altamente expresadas en la corteza cerebral, un importante sitio de expresión de cortistatina. Dado que PC1 y PC2 también participan en el procesamiento de la preprosomatostatina, se consideran candidatas plausibles para el procesamiento de la preprocortistatina in vivo.

Los péptidos de 14 aminoácidos de cortistatina y somatostatina son estructuralmente similares, con CST14 y SST14 de rata compartiendo 11 de los 14 residuos. La mayoría de las diferencias se encuentran fuera de la región cíclica. En la región extracíclica N-terminal, CST14 contiene un único residuo de Pro en rata y ratón o una secuencia Asp–Arg–Met–Pro en humanos, mientras que SST14 contiene una secuencia Ala–Gly. En el extremo C-terminal, SST14 termina con el residuo de cisteína que participa en el bucle Cys–Cys, mientras que se predice que todos los péptidos CST14 conocidos contienen un residuo de lisina adicional después de esta cisteína. Aún se desconoce si esta lisina C-terminal se conserva en el péptido maduro, ya que representa un posible sitio de escisión mediada por carboxipeptidasa, aunque el radioinmunoensayo y el análisis por HPLC de extractos cerebrales identificaron un péptido con un perfil de elución consistente con CST14.

Dentro del bucle Cys-Cys, los péptidos CST14 de rata y ratón son idénticos, mientras que el péptido humano difiere por una única sustitución en la que la arginina reemplaza a la lisina inmediatamente después de la cisteína N-terminal. CST14 también difiere de SST14 dentro del bucle al contener un residuo de serina dos posiciones antes de la cisteína C-terminal, donde SST14 contiene treonina. Se ha demostrado que varias de estas diferencias estructurales tienen importancia fisiológica y farmacológica para la función de la cortistatina. ^{[ 9 ]}

La cortistatina es un neuropéptido con una fuerte similitud estructural con la somatostatina (ambos péptidos pertenecen a la misma familia ). Se une a todos los receptores de somatostatina conocidos y comparte muchas propiedades farmacológicas y funcionales con la somatostatina , incluida la depresión de la actividad neuronal. Sin embargo, también posee muchas propiedades distintas a las de la somatostatina, como la inducción del sueño de ondas lentas, aparentemente por antagonismo de los efectos excitatorios de la acetilcolina en la corteza, la reducción de la actividad locomotora y la activación de corrientes selectivas de cationes que no responden a la somatostatina. ^{[ 6 ]}