taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica

Las arritmias que experimentan las personas con CPVT se deben a anomalías en la forma en que las células del músculo cardíaco controlan sus niveles de calcio . ^{[ 11 ]} El calcio interactúa con las fibras proteicas o miofibrillas dentro de la célula que permiten la contracción celular, y la concentración de calcio dentro de cada célula debe estar estrictamente regulada. Durante cada latido, la concentración de calcio debe aumentar para permitir la contracción del músculo y luego disminuir para permitir su relajación, un proceso que se logra mediante el uso de un reservorio dentro de la célula conocido como retículo sarcoplásmico . ^{[ 12 ]}

Al inicio de cada latido cardíaco, el calcio se libera del retículo sarcoplásmico a través de canales especializados conocidos como receptores de rianodina . ^{[ 12 ]} Los receptores de rianodina se abren cuando aumenta la concentración de calcio cerca del canal. Esto ocurre cuando, en respuesta a una señal eléctrica de la membrana celular llamada potencial de acción , una pequeña cantidad de calcio fluye a través de la membrana celular hacia el interior de la célula a través de canales de calcio de tipo L , muchos de los cuales se encuentran en invaginaciones especializadas de la membrana llamadas túbulos T, diseñadas para acercar estos canales iónicos de superficie al retículo sarcoplásmico. ^{[ 13 ]}

El aumento de la concentración de calcio activa los receptores de rianodina en el retículo sarcoplásmico para liberar una pequeña cantidad de calcio, conocida como chispa de calcio . Cada chispa desencadena la liberación de más chispas de los receptores de rianodina vecinos, creando un aumento organizado de calcio en toda la célula, conocido como transitorio de calcio. Al final de cada latido, el calcio es bombeado de vuelta por una proteína llamada SERCA junto con su proteína reguladora, la fosfolambana . El calcio queda entonces retenido dentro del retículo sarcoplásmico por una proteína llamada calsecuestrina . ^{[ 12 ]}

El ajuste fino de este proceso se puede lograr fosforilando estas proteínas. Por ejemplo, durante el ejercicio, las catecolaminas activan los receptores beta-adrenérgicos en la superficie celular, lo que desencadena la fosforilación del canal de calcio tipo L por la proteína quinasa A , aumentando así el flujo de calcio hacia el interior de la célula. Simultáneamente, la fosforilación de la proteína reguladora fosfolambano provoca que se atraiga más calcio al retículo sarcoplásmico. El efecto global es generar un transitorio de calcio mayor con cada latido, lo que resulta en una contracción más potente. ^{[ 13 ]}

Las alteraciones en las proteínas involucradas en el acoplamiento excitación-contracción pueden interrumpir este proceso cuidadosamente regulado. En aquellos con CPVT, la regulación normalmente estricta del calcio puede verse alterada, lo que lleva a arritmias. ^{[ 11 ]} Si bien el calcio generalmente se libera del retículo sarcoplásmico en respuesta a un potencial de acción, también pueden ocurrir chispas de calcio espontáneamente. En un corazón sano, una chispa de calcio espontánea generalmente es un evento aislado y no va más allá, pero si los receptores de rianodina o las proteínas que los regulan son anormales, estas chispas pueden desencadenar liberaciones de receptores de rianodina vecinos que se propagan por toda la célula como una onda de calcio. ^{[ 11 ]} Estas ondas de calcio son mucho más probables que ocurran cuando las células del músculo cardíaco son estimuladas por catecolaminas como la adrenalina, que aumentan la concentración de calcio dentro del retículo sarcoplásmico y sensibilizan los receptores de rianodina. ^{[ 14 ]} La onda descontrolada de calcio puede ser expulsada a través de la membrana celular mediante el intercambiador sodio-calcio , causando una corriente eléctrica conocida como posdespolarización retardada . Las posdespolarizaciones, si son lo suficientemente grandes, pueden desencadenar potenciales de acción adicionales, contracciones ventriculares prematuras o arritmias sostenidas. ^{[ 15 ]}

Las mutaciones genéticas más comúnmente identificadas en aquellos con CPVT ocurren en el gen RYR2 que codifica el receptor de rianodina cardíaco. ^{[ 11 ]} Las mutaciones en este gen conducen a una forma autosómica dominante de CPVT típica conocida como CPVT1. ^{[ 16 ]} Si bien el efecto preciso difiere entre mutaciones específicas en este gen, muchas mutaciones de RYR2 hacen que el receptor de rianodina se abra en respuesta a concentraciones más bajas de calcio; el umbral para la liberación de calcio es más bajo. ^{[ 11 ]} Como resultado, el retículo sarcoplásmico libera calcio espontáneamente a través de estos receptores de rianodina anormales cuando la concentración de calcio dentro del retículo sarcoplásmico aumenta, un proceso conocido como liberación de calcio inducida por sobrecarga de almacenamiento. ^{[ 10 ]} El contenido de calcio del retículo sarcoplásmico aumenta en respuesta a la estimulación de las catecolaminas, lo que explica por qué las arritmias en aquellos con CPVT ocurren en momentos en que los niveles de catecolaminas están elevados. Algunos sugieren que el aumento de la sensibilidad al calcio ocurre solo cuando el receptor de rianodina es fosforilado por la proteína quinasa A, mientras que otros sugieren que el aumento de la sensibilidad también ocurre en condiciones de reposo. ^{[ 11 ]}

Se han propuesto dos teorías para el mecanismo subyacente por el cual las mutaciones en RYR2 promueven la liberación de calcio inducida por sobrecarga de almacenamiento: desenrollamiento de dominio y disociación de FKBP12.6 . ^{[ 10 ]} El desenrollamiento de dominio se refiere a la separación de dos regiones importantes del receptor de rianodina, el extremo N-terminal y el dominio central. A través de este mecanismo, una mutación podría desestabilizar el estado cerrado del receptor de rianodina y aumentar su sensibilidad al calcio. ^{[ 10 ]} Un segundo mecanismo potencial involucra a la proteína reguladora FKBP12.6, una proteína que se une al receptor de rianodina y lo estabiliza. La unión de FKBP12.6 al receptor de rianodina está regulada por fosforilación. La fosforilación por la proteína quinasa A conduce a la disociación de FKBP12.6, lo que hace que el receptor de rianodina sea más sensible al calcio citosólico. Las mutaciones en RYR2 pueden interferir con la unión de FKB12.6 al receptor de rianodina y, por lo tanto, aumentar la sensibilidad al calcio. Es probable que FKBP12.6 desempeñe un papel en algunas mutaciones de CPVT, pero no en otras. ^{[ 10 ]}

Las mutaciones del gen RYR2 responsables de la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) se encuentran principalmente en cuatro dominios principales del gen. ^{[ 10 ]} Las mutaciones que afectan a los dominios III y IV del gen (que corresponden a la región N-terminal de la proteína y al conector citosólico, respectivamente) ocurren en el 46% de los casos. Las mutaciones que afectan a los dominios I y II, que codifican secciones de la región N-terminal de la proteína, se observan con menor frecuencia. ^{[ 10 ]} Las mutaciones del gen RYR2 asociadas a la TVPC que ocurren fuera de estos cuatro dominios son muy raras, siendo responsables de tan solo el 10% de los casos notificados. Las mutaciones del gen RYR2 suelen ser mutaciones de cambio de sentido , como sustituciones de un solo nucleótido que provocan la sustitución de un aminoácido por otro, aunque también se han descrito sustituciones en fase y duplicaciones. No se han notificado mutaciones sin sentido más dañinas asociadas a la TVPC, posiblemente porque estas variantes pueden provocar diferentes cardiopatías, como las miocardiopatías . ^{[ 10 ]}

Las mutaciones en el gen CASQ2 están asociadas con una forma autosómica recesiva de CPVT típica conocida como CPVT2. ^{[ 16 ]} Este gen codifica la calsecuestrina, la principal proteína de unión al calcio y amortiguador de calcio dentro del retículo sarcoplásmico. ^{[ 19 ] [ 20 ]} Las mutaciones en CASQ2 representan solo el 3-5% de los casos de CPVT. ^{[ 16 ]} Se han identificado catorce mutaciones en CASQ2 asociadas con CPVT. Dos de ellas son mutaciones sin sentido que causan que la proteína sea anormalmente corta, y dos son mutaciones por deleción, mientras que diez son mutaciones de sentido erróneo que sustituyen un aminoácido por otro en la cadena que forma la proteína. ^{[ 11 ]}

Las mutaciones en CASQ2 provocan una disminución en la capacidad de amortiguación del calcio del retículo sarcoplásmico. Esto significa que los cambios abruptos en el calcio total sarcoplásmico se amortiguarán menos y, por lo tanto, se traducirán en mayores variaciones del calcio libre. Los picos más altos de calcio libre tienen mayor potencial para causar una liberación de calcio del retículo sarcoplásmico inducida por sobrecarga de las reservas, lo que conduce a posdespolarizaciones. ^{[ 10 ]}

Además de su función como amortiguador de calcio, la calsecuestrina también regula la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico modulando directamente los receptores de rianodina. Cuando la concentración de calcio es baja, los monómeros de calsecuestrina forman un complejo con las proteínas triadina y junctina , que inhiben los receptores de rianodina. ^{[ 19 ]} Sin embargo, a altas concentraciones de calcio, la calsecuestrina forma polímeros que se disocian del complejo del canal del receptor de rianodina, eliminando la respuesta inhibitoria y aumentando la sensibilidad del receptor de rianodina a la liberación espontánea de calcio. ^{[ 10 ]}

La disminución de CASQ2 también se asocia con altos niveles de calreticulina , una proteína que, entre otras funciones, regula la recaptación de calcio en el retículo sarcoplásmico por la SERCA. ^{[ 21 ]} En ausencia de CASQ2, los niveles de calreticulina aumentan y proporcionan cierta unión compensatoria de calcio dentro del retículo sarcoplásmico. Es posible que la calreticulina contribuya a la generación de arritmias observadas en asociación con mutaciones de CASQ2. ^{[ 21 ]}

El ECG de 12 derivaciones en reposo es una prueba útil para diferenciar la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) de otras enfermedades eléctricas del corazón que pueden causar ritmos cardíacos anormales similares. A diferencia de afecciones como el síndrome de QT largo y el síndrome de Brugada , el ECG de 12 derivaciones en reposo en personas con TVPC suele ser normal. ^{[ 8 ]} Sin embargo, aproximadamente el 20% de los afectados presentan una frecuencia cardíaca lenta en reposo o bradicardia sinusal . ^{[ 8 ]}

Las pruebas de esfuerzo , que se realizan habitualmente en una cinta de correr o en una bicicleta estática , pueden ayudar a diagnosticar la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC). Durante la prueba, quienes padecen TVPC suelen experimentar latidos ectópicos, que pueden progresar a taquicardia ventricular bidireccional y luego polimórfica a medida que aumenta la intensidad del ejercicio. ^{[ 23 ]} Algunas personas con sospecha de TVPC, como los niños pequeños, pueden no ser capaces de realizar una prueba de tolerancia al ejercicio. En estos casos, las pruebas alternativas incluyen la prueba de provocación con adrenalina, durante la cual se infunde adrenalina en una vena en dosis que aumentan gradualmente bajo estrecha supervisión y monitorización electrocardiográfica (ECG). ^{[ 22 ]} Además, se puede realizar una monitorización ECG a largo plazo o Holter , aunque esta forma de prueba tiene menos probabilidades de detectar una arritmia. Los estudios electrofisiológicos invasivos no proporcionan información útil para ayudar a diagnosticar la TVPC ni para evaluar el riesgo de arritmias potencialmente mortales. ^{[ 2 ] [ 22 ]}

La CPVT también puede diagnosticarse mediante la identificación de una mutación causante de la enfermedad en un gen asociado a la CPVT mediante pruebas genéticas . ^{[ 2 ] [ 22 ]} Esta técnica puede ser la única forma de identificar la afección en una persona con sospecha de CPVT que ha fallecido, y en este caso puede denominarse autopsia molecular . ^{[ 24 ]}

Varios medicamentos pueden ser útiles para quienes padecen taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC). Los pilares del tratamiento son los betabloqueantes , que bloquean los efectos de la adrenalina y otras catecolaminas en el corazón, reduciendo la probabilidad de desarrollar arritmias cardíacas. ^{[ 2 ]} De todos los betabloqueantes, el nadolol ha demostrado ser el más eficaz para el tratamiento de la TVPC. ^{[ 25 ]} Este fármaco reduce la frecuencia cardíaca en mayor medida que otros betabloqueantes y solo necesita tomarse una vez al día, lo que reduce el riesgo de olvidar dosis. El nadolol puede ser difícil de conseguir y no está disponible en todos los países, y una alternativa de betabloqueante adecuada para su uso en la TVPC puede ser el propranolol , que, sin embargo, tiene un régimen de dosificación más complejo. ^{[ 25 ]} Datos publicados recientemente sugieren que el uso de betabloqueantes selectivos , como el atenolol , el bisoprolol o el metoprolol , se asocia con tasas muy altas de fracaso del tratamiento. ^{[ 25 ]}

La flecainida es un fármaco antiarrítmico de clase 1c que se recomienda para personas con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) que experimentan ritmos cardíacos anormales a pesar de tomar un betabloqueante. ^{[ 2 ]} La flecainida reduce el riesgo de arritmias en personas con TVPC, pero aún no se sabe con certeza cómo lo logra. Algunos autores sugieren que la flecainida interactúa directamente con el receptor de rianodina cardíaco, que suele estar alterado en personas con TVPC, mientras que otros sugieren que los efectos antiarrítmicos de la flecainida dependen completamente de su acción bloqueadora de los canales de sodio . ^{[ 26 ]}

El verapamilo es un antagonista de los canales de calcio que, combinado con un betabloqueante, puede reducir el riesgo de arritmias en pacientes con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC). ^{[ 27 ]} La propafenona es otro antiarrítmico que puede reducir el riesgo de arritmias, posiblemente mediante efectos directos sobre el receptor de rianodina. ^{[ 26 ]}

Algunas personas con CPVT continúan experimentando arritmias potencialmente mortales a pesar del tratamiento farmacológico. En este caso, se puede utilizar un procedimiento quirúrgico para afectar los nervios que inervan el corazón y que se comunican mediante catecolaminas. ^{[ 2 ]} Un conjunto de nervios conocido como sistema nervioso simpático inerva el corazón y otros órganos. Estos nervios, al activarse, estimulan al corazón a latir con más fuerza y ​​rapidez. ^{[ 28 ]} El sistema nervioso simpático utiliza la noradrenalina , una catecolamina, como mensajero químico o neurotransmisor , lo que puede promover arritmias en personas con CPVT. ^{[ 2 ]}

Para prevenir esto, se puede dañar intencionalmente una región del sistema nervioso simpático en una operación conocida como denervación simpática cardíaca o simpatectomía. ^{[ 29 ]} Si bien el sistema nervioso simpático inerva el corazón desde ambos lados, a menudo solo se atacan los nervios del lado izquierdo durante la simpatectomía, aunque puede ser necesario destruir los nervios de ambos lados. ^{[ 29 ]} Mediante este proceso, la simpatectomía es eficaz para disminuir, pero no eliminar, el riesgo de arritmias potencialmente mortales. ^{[ 4 ]}

Si bien la medicación y la simpatectomía buscan prevenir las arritmias cardíacas, un desfibrilador implantable (DCI) puede utilizarse para tratar aquellas que no se han podido prevenir con medicamentos y restablecer un ritmo cardíaco normal. ^{[ 2 ]} Estos dispositivos, que suelen implantarse bajo la piel en la parte frontal del tórax, debajo del hombro, monitorizan continuamente el corazón para detectar arritmias. Si se detecta una arritmia potencialmente mortal, el dispositivo puede administrar una pequeña descarga eléctrica para interrumpir el ritmo anormal y reiniciar el corazón. ^{[ 1 ]}

Los desfibriladores implantables se recomiendan con frecuencia para quienes padecen taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) y han experimentado desmayos, arritmias ventriculares o paro cardíaco a pesar de tomar la medicación adecuada. ^{[ 2 ]} Estos dispositivos salvan vidas, ya que se ha demostrado que su uso confiere un beneficio significativo en la supervivencia de los pacientes con TVPC. ^{[ 25 ]} Se ha sugerido que el aumento de adrenalina resultante del dolor de una descarga eléctrica del dispositivo podría, en teoría, desencadenar un ciclo de arritmias y descargas recurrentes conocido como tormenta eléctrica, ^{[ 4 ]} por lo que se recomienda encarecidamente que quienes tienen un DAI implantado para la TVPC tomen un betabloqueante para atenuar los efectos de la adrenalina. ^{[ 4 ]}