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CREB

CREB (arriba) es un factor de transcripción capaz de unirse al ADN (abajo) y regular la expresión genética . CREB-TF (CREB, proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP ) [...

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CREB (arriba) es un factor de transcripción capaz de unirse al ADN (abajo) y regular la expresión genética .

CREB-TF (CREB, proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP ) [ 1 ] es un factor de transcripción celular . Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas elementos de respuesta a cAMP (CRE), aumentando o disminuyendo así la transcripción de los genes . [ 2 ] CREB fue descrito por primera vez en 1987 como un factor de transcripción sensible a cAMP que regula el gen de la somatostatina . [ 3 ]

Los genes cuya transcripción está regulada por CREB incluyen: c-fos , BDNF , tirosina hidroxilasa , numerosos neuropéptidos (como somatostatina , encefalina , VGF , hormona liberadora de corticotropina ), [ 2 ] y genes involucrados en el reloj circadiano de los mamíferos ( PER1 , PER2 ). [ 4 ]

CREB está estrechamente relacionado en estructura y función con las proteínas CREM ( modulador del elemento de respuesta a cAMP ) y ATF-1 ( factor de transcripción activador-1 ). Las proteínas CREB se expresan en muchos animales, incluidos los humanos.

CREB tiene un papel bien documentado en la plasticidad neuronal y la formación de la memoria a largo plazo en el cerebro y se ha demostrado que es integral en la formación de la memoria espacial . [ 5 ] La regulación negativa de CREB está implicada en la patología de la enfermedad de Alzheimer y el aumento de la expresión de CREB se está considerando como un posible objetivo terapéutico para la enfermedad de Alzheimer. [ 6 ] CREB también tiene un papel en el fotoentrainment en mamíferos.

Subtipos

Los siguientes genes codifican proteínas CREB o similares a CREB:

Estructura

Estructura general de la proteína CREB

Las proteínas CREB se activan mediante fosforilación por diversas quinasas, incluyendo PKA y quinasas de proteínas dependientes de Ca2 + /calmodulina en el residuo de serina 133. [ 7 ] Cuando se activa, la proteína CREB recluta otros coactivadores transcripcionales para unirse a la región 5' corriente arriba del promotor CRE. Los aminoácidos hidrofóbicos de leucina se encuentran a lo largo del borde interno de la hélice alfa. Estos residuos de leucina se unen firmemente a los residuos de leucina de otra proteína CREB formando un dímero. Esta cadena de residuos de leucina forma el motivo de cremallera de leucina . La proteína también tiene un ion magnesio que facilita la unión al ADN.

elemento de respuesta de cAMP

El elemento de respuesta a cAMP (CRE) es el elemento de respuesta para CREB que contiene la secuencia de nucleótidos altamente conservada 5'-TGACGTCA-3'. Los sitios CRE se encuentran típicamente río arriba de los genes, dentro de las regiones promotoras o potenciadoras . [ 8 ] Hay aproximadamente 750 000 CRE palindrómicos y de medio sitio en el genoma humano. Sin embargo, la mayoría de estos sitios permanecen sin unirse debido a la metilación de la citosina , que obstruye físicamente la unión de proteínas. [ 9 ]

Mecanismo de acción

Una secuencia generalizada de eventos se resume de la siguiente manera: Una señal llega a la superficie celular, activa el receptor correspondiente, lo que conduce a la producción de un segundo mensajero como el AMPc o el Ca²⁺ , que a su vez activa una proteína quinasa . Esta proteína quinasa se transloca al núcleo celular , donde activa una proteína CREB. La proteína CREB activada se une a una región CRE y luego se une a la proteína CBP (proteína de unión a CREB), que la coactiva, permitiéndole activar o desactivar ciertos genes. La unión de CREB al ADN está mediada por su dominio de cremallera de leucina básica ( dominio bZIP ), como se muestra en la imagen. La evidencia sugiere que el receptor β-adrenérgico (un receptor acoplado a proteína G ) estimula la señalización de CREB. [ 10 ]

Función en el cerebro

CREB tiene muchas funciones en muchos órganos diferentes, y algunas de sus funciones se han estudiado en relación con el cerebro. [ 11 ] Se cree que las proteínas CREB en las neuronas están involucradas en la formación de recuerdos a largo plazo; [ 12 ] esto se ha demostrado en el caracol marino Aplysia , la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , en ratas y en ratones. [ 1 ] CREB es necesario para la etapa tardía de la potenciación a largo plazo . CREB también tiene un papel importante en el desarrollo de la adicción a las drogas y aún más en la dependencia psicológica . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Hay formas activadoras y represoras de CREB. Las moscas modificadas genéticamente para sobreexpresar la forma inactiva de CREB pierden su capacidad de retener la memoria a largo plazo. CREB también es importante para la supervivencia de las neuronas, como se muestra en ratones modificados genéticamente, donde CREB y CREM fueron eliminados en el cerebro. Si se pierde la proteína CREB en todo el embrión de ratón en desarrollo, los ratones mueren inmediatamente después del nacimiento, lo que subraya una vez más el papel fundamental de CREB en la promoción de la supervivencia neuronal.

vinculación de enfermedades

La alteración de la proteína de unión a CREB en el cerebro puede contribuir al desarrollo y la progresión de la enfermedad de Huntington .

Las anomalías de una proteína que interactúa con el dominio KID de CREB, la proteína de unión a CREB (CBP), están asociadas con el síndrome de Rubinstein-Taybi .

Hay cierta evidencia que sugiere que el funcionamiento deficiente de CREB está asociado con el trastorno depresivo mayor . [ 16 ] Las ratas deprimidas con una sobreexpresión de CREB en el giro dentado se comportaron de manera similar a las ratas tratadas con antidepresivos. [ 17 ] A partir de exámenes post mortem también se ha demostrado que las cortezas de pacientes con trastorno depresivo mayor no tratado contienen concentraciones reducidas de CREB en comparación con los controles sanos y los pacientes tratados con antidepresivos. [ 17 ] La función de CREB puede modularse a través de una vía de señalización resultante de la unión de serotonina y noradrenalina a receptores postsinápticos acoplados a proteínas G. La disfunción de estos neurotransmisores también está implicada en el trastorno depresivo mayor. [ 16 ]

También se cree que CREB está implicado en el crecimiento de algunos tipos de cáncer. Se han identificado potentes inhibidores de CREB (por ejemplo, 666-15) que han demostrado actividad anticancerígena en diversos modelos preclínicos de cáncer. [ 18 ]

Participación en los ritmos circadianos

El arrastre del reloj circadiano de los mamíferos se establece mediante la inducción lumínica de PER . La luz excita las células ganglionares de la retina fotosensibles que contienen melanopsina , las cuales envían señales al núcleo supraquiasmático (NSQ) a través del tracto retinohipotalámico (TRH). La excitación del TRH señala la liberación de glutamato, que es recibido por los receptores NMDA en el NSQ, lo que resulta en un influjo de calcio hacia el NSQ. El calcio induce la actividad de las quinasas de proteínas dependientes de Ca2 + / calmodulina , lo que resulta en la activación de PKA , PKC y CK2 . [ 19 ] Estas quinasas fosforilan CREB de manera circadiana, lo que regula aún más la expresión génica posterior. [ 20 ] El CREB fosforilado reconoce el elemento de respuesta a cAMP y actúa como factor de transcripción para Per1 y Per2 , dos genes que regulan el reloj circadiano de los mamíferos. Esta inducción de la proteína PER puede sincronizar el reloj circadiano con los ciclos de luz/oscuridad, inhibiendo su propia transcripción mediante un bucle de retroalimentación transcripción-traducción que puede adelantar o retrasar el reloj circadiano. Sin embargo, la respuesta de la inducción de las proteínas PER1 y PER2 solo es significativa durante la noche subjetiva. [ 4 ]

Descubrimiento de la implicación de CREB en los ritmos circadianos

Michael Greenberg demostró por primera vez el papel de CREB en el reloj circadiano de los mamíferos en 1993 mediante una serie de experimentos que correlacionaron pulsos de luz específicos de fase con la fosforilación de CREB. In vitro, la luz durante la noche subjetiva aumentó la fosforilación de CREB en lugar de los niveles de proteína CREB. In vivo, los pulsos de luz que inducen cambios de fase durante la noche subjetiva se correlacionaron con la fosforilación de CREB en el SCN. [ 21 ] Los experimentos de Gunther Schutz en 2002 demostraron que los ratones mutantes que carecían del sitio de fosforilación Ser142 no lograron inducir el gen regulador del reloj mPer1 en respuesta a un pulso de luz. Además, estos ratones mutantes tuvieron dificultades para sincronizarse con los ciclos de luz-oscuridad. [ 22 ]

Referencias

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  • Proteína A de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico de Drosophila - La mosca interactiva
  • Proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico B en la posición 17A de Drosophila - The Interactive Fly