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CRELD2

La proteína 2 rica en cisteína con dominio similar al EGF es una proteína que en humanos está codificada por el gen CRELD2, ubicado en el cromosoma 22q13. [ 1 ] [ 2 ] Es un homó...

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La proteína 2 rica en cisteína con dominio similar al EGF es una proteína que en humanos está codificada por el gen CRELD2, ubicado en el cromosoma 22q13. [ 1 ] [ 2 ] Es un homólogo conocido de CRELD1 . [ 3 ] La característica distintiva de CRELD2 es un dominio de triptófano-ácido aspártico. [ 4 ] Es una glicoproteína multifuncional de aproximadamente 60 kilodaltons que puede residir en el retículo endoplasmático (RE) o el aparato de Golgi y ser secretada espontáneamente. [ 3 ] Está implicada en numerosas enfermedades relacionadas con el estrés del RE , incluyendo la enfermedad hepática crónica , la enfermedad cardiovascular , la enfermedad renal y el cáncer . [ 5 ] [ 6 ]

Estructura

Estructura de CRELD2

CRELD2 puede presentarse en diversas isoformas con motivos similares pero funciones diferentes. [ 7 ] . Los motivos comunes incluyen dominios EGF de unión a EGF/calcio y dominios furina ricos en cisteína. [ 3 ] El extremo C-terminal de esta proteína incluye la siguiente secuencia de aminoácidos específica necesaria para la retención y secreción: (R/H)EDL. [ 8 ] El extremo N-terminal tiene múltiples motivos CXXC que son vitales para la translocación y la actividad isomerasa. [ 4 ] Las islas CpG están presentes en la región promotora funcional corriente arriba de CRELD2. En esta región promotora funcional, los nucleótidos GC son abundantes y no hay caja TATA . [ 7 ] Un ERSE (elemento responsable del estrés del RE) también está presente en CRELD2 y se conserva en numerosas especies. [ 3 ]

Función

Mecanismo de retención de CRELD2 en condiciones normales y secreción de CRELD2 en condiciones de estrés del RE.

El motivo CXXC en el extremo N-terminal de CRELD2 sugiere que desempeña un papel en el control de calidad de las proteínas del RE. En el extremo C-terminal, los cuatro aminoácidos (R/H)EDL modulan la secreción de CRELD2. CRELD2 puede unirse a los receptores KDEL en el Golgi y ser transportado retrógradamente al RE. [ 9 ] La presencia de elementos responsables del estrés del RE implica un papel regulador de CRELD2 durante el estrés del RE. [ 10 ] CRELD2 puede funcionar para promover la tolerancia al estrés del RE o ayudar en la recuperación del estrés agudo. [ 11 ] La familia CRELD también está implicada en eventos del desarrollo. [ 7 ]

Expresión tisular

A lo largo de la vida de un individuo, CRELD2 muestra una expresión ubicua. La expresión de CRELD2 se encuentra en la mayoría, si no en todos, los tejidos, incluidos el músculo esquelético, el corazón, el hígado, el riñón y la placenta. [ 12 ] La expresión de CRELD2 difiere en el tejido adulto y el tejido fetal. En el tejido adulto, CRELD2 se expresa principalmente en el tejido pancreático, el tejido estomacal, el tejido duodenal, el tejido de las glándulas salivales, el tejido de la glándula tiroides, el tejido apendicular y el tejido traqueal. La expresión fetal de CRELD2 ocurre principalmente en los siguientes tejidos: pulmón, hígado, timo, bazo y corazón. La expresión de CRELD2 puede ser inducida mediante la inducción de estrés del RE a través de sustancias químicas como Tm, Tg y BFA.

CRELD2 en enfermedades

enfermedad hepática crónica

En ratones adultos, la exposición al arsénico durante la gestación provocó altos niveles de expresión de CRELD2 en el hígado. La expresión de CRELD2 en el hígado de los ratones también aumentó tras 24 horas de infusión intraperitoneal de Tm. Además, en ratones de mayor edad con una deleción del gen Grp78 , el alcohol produjo un aumento de la metilación en las islas CpG de los genes implicados en la expresión de CRELD2. [ 13 ] Basándose en estos estudios con modelos de ratón, CRELD2 está implicado en el mantenimiento de la homeostasis hepática . [ 11 ]

Enfermedades vasculares crónicas

CRELD2 ha sido altamente implicado en enfermedades vasculares crónicas según múltiples estudios. En cardiomiocitos de ratas neonatales, la administración de Tm provocó un aumento en los niveles de ARNm de CRELD2 . Cuando se administró un inhibidor del estrés del RE, salubrinal, el efecto observado se revirtió. [ 14 ] En otro estudio, la zona aórtica exhibió una expresión elevada de CRELD2, lo que confirmó la presencia de una mutación en la región 3' no traducida de FBN1 y la respuesta de estrés del RE asociada. Además, muestras de aneurismas de humanos mostraron altos niveles de CRELD2. [ 15 ]

Metabolismo del cartílago y del hueso

CRELD está implicado en la homeostasis del desarrollo del cartílago y el hueso según numerosos ejemplos. En un modelo mutante de Matn3 de displasia epifisaria múltiple , se encontró que CRELD2 se expresaba en los niveles más altos en los condrocitos . [ 16 ] En modelos de ratón de enfermedades de la placa de crecimiento relacionadas con el estrés del RE, se observó la expresión de CRELD2 en zonas hipertróficas. Además, cuando se indujo estrés del RE en el cartílago tratado con interleucina-1 alfa , se observó la participación de CRELD2. Además, durante la diferenciación osteogénica de células madre mesenquimales mediada por la proteína morfogenética ósea 9 , CRELD2 muestra altos niveles de regulación positiva. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

Cáncer

El estrés del RE, y por lo tanto CRELD2, se asocian con el desarrollo de numerosos tipos de cáncer y la progresión tumoral. La angiogénesis tumoral puede ser promovida por CRELD2 al regular positivamente la invasión de células MB114. Además, CRELD2 se ha implicado como objetivo de los receptores de andrógenos en el cáncer de próstata . En pacientes con carcinoma de células renales, la expresión de CRELD2 se correlacionó con un mal pronóstico. Asimismo, la presencia del gen CRELD2 y la expresión de la proteína CRELD2 se vincularon con menores probabilidades de supervivencia libre de enfermedad en casos de carcinoma hepatocelular . Otro ejemplo de la implicación del papel de CRELD2 en el cáncer se observa en el cáncer de mama . [ 22 ] La progresión tumoral fue promovida por altos niveles de CRELD2, mientras que la falta de una expresión adecuada de CRELD2 suprimió el crecimiento tumoral. [ 23 ]

CRELD2 como biomarcador

Debido a su asociación con el estrés del RE, CRELD2 puede utilizarse como biomarcador en enfermedades relacionadas con dicho estrés. Por ejemplo, la infección de prótesis articular puede detectarse mediante la presencia de CRELD2 en el líquido sinovial . [ 24 ] Asimismo, en varones con EHNA, la disminución de la concentración sérica de CRELD2 se asoció con una mayor progresión de la enfermedad. Por último, CRELD2 en la orina puede utilizarse como biomarcador para enfermedades renales relacionadas con el estrés del RE.

Referencias

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Lecturas adicionales

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