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CTP sintasa 1

La CTP sintasa 1 es una enzima codificada por el gen CTPS1 en humanos. [ 5 ] [ 6 ] La CTP sintasa 1 es una enzima de la vía de síntesis de pirimidinas de novo que cataliza la co...

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La CTP sintasa 1 es una enzima codificada por el gen CTPS1 en humanos. [ 5 ] [ 6 ] La CTP sintasa 1 es una enzima de la vía de síntesis de pirimidinas de novo que cataliza la conversión de uridina trifosfato (UTP) a citidina trifosfato (CTP). El CTP es un componente clave para la producción de ADN , ARN y algunos fosfolípidos .

Estructura y función

CTPS1 es un homotetrámero asimétrico en el que solo tres de sus cuatro monómeros contribuyen al dominio catalítico. Los sustratos necesarios para la actividad enzimática son el trifosfato de adenosina (ATP), el UTP y el aminoácido glutamina . Los dominios de unión a ATP y UTP se localizan en la interfaz del tetrámero, mientras que el dominio de unión a glutamina se encuentra alejado de dicha interfaz. [ 7 ]

La glutamina es hidrolizada por el dominio glutamina amidotransferasa en el exterior de la enzima CTPS1. El amoníaco producido se canaliza a través del dominio sintasa en el interior de la enzima, hacia la interfaz tetramérica. La fosforilación de UTP dependiente de ATP produce 4-fosforil UTP, que reacciona con el amoníaco para producir CTP. La reacción también puede tener lugar utilizando amoníaco en solución en lugar del amoníaco derivado de la glutamina. El guanosín trifosfato (GTP) es un activador alostérico de la actividad enzimática que estimula la hidrólisis de la glutamina. El CTP es un inhibidor alostérico de la actividad enzimática; el sitio de unión del CTP se superpone con el sitio de unión del UTP y lo impide. Por lo tanto, la actividad enzimática de CTPS1 es sensible a los niveles de los cuatro ribonucleótidos esenciales . [ 8 ] [ 9 ]

Vía de síntesis de novo de pirimidina

La conversión de UTP a CTP es el paso final y limitante de la velocidad en la vía de síntesis de pirimidinas de novo . Este paso es inusual, ya que está catalizado por dos enzimas homólogas, CTPS1 y CTPS2 , que comparten un 74 % de homología a nivel proteico en humanos. La genética humana sugiere diferentes dependencias celulares de la actividad de CTPS1 y CTPS2 (véase más adelante).

Las pirimidinas también pueden generarse mediante una vía de recuperación que recicla el ADN. Si bien esta vía es suficiente para la producción de pirimidinas en células que no se dividen, la síntesis de novo de pirimidinas es necesaria para las células en división.

Importancia clínica

Mutaciones hereditarias

La deficiencia hereditaria de CTPS1 se asocia con un síndrome de inmunodeficiencia grave caracterizado por infecciones potencialmente mortales por el virus varicela-zóster (VVZ) y el virus de Epstein-Barr (VEB) durante la primera década de vida. También se han observado varios casos de enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr , incluso en el sistema nervioso central . Es importante destacar que no se ha observado ningún fenotipo fuera del sistema sanguíneo, lo que sugiere que CTPS2 puede compensar la pérdida de CTPS1 en otros tejidos. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

Todos los individuos descritos hasta la fecha son homocigotos para la misma mutación de empalme en CTPS1, que provoca la omisión del exón 18 y da como resultado una enzima gravemente hipomórfica. Todas las familias reportadas tienen ascendencia en el noroeste de Inglaterra, lo que indica un efecto fundador para la mutación causante.

Los sistemas sanguíneos de las personas con deficiencia hereditaria de CTPS1 se caracterizan por lo siguiente:

  1. Número normal de linfocitos T , subconjuntos normales de linfocitos T
  2. Casi ausencia de células NKT invariantes y de células T invariantes asociadas a la mucosa.
  3. Número normal de células B totales, proporción reducida de células B de memoria
  4. Disminución del número de células NK
  5. Respuesta de proliferación de células T gravemente comprometida y secreción reducida de IL-2 tras la activación.
  6. Respuesta de proliferación de células B alterada tras la activación
  7. Niveles elevados de IgG con deficiencias selectivas de anticuerpos específicos.
  8. Número normal y distribución de subconjuntos de células mieloides y células dendríticas

La deficiencia hereditaria de CTPS1 puede curarse mediante trasplante alogénico de médula ósea . [ 13 ] [ 14 ]

Cáncer

Se ha informado que el aumento de la expresión de CTPS1 desempeña un papel en varios tipos de cáncer diferentes.

Se ha informado que la alta expresión de CTPS1 conlleva un peor pronóstico en el mieloma, el cáncer de páncreas y el cáncer de mama. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

miR-125b-5p fue identificado como un supresor tumoral que se encuentra regulado a la baja en el cáncer de pulmón de células escamosas; CTPS1 es un objetivo potencial de miR-125b-5p, y se predice que la pérdida de expresión de este miR resultará en una mayor expresión de CTPS1 . [ 21 ]

La inactivación de CTPS1 mediante shRNA inhibió el crecimiento de células tumorales en un modelo de cáncer de mama. [ 22 ] La inactivación de CTPS1 mediante CRISPR mostró sinergia con la inhibición de ATR en un modelo de cáncer impulsado por MYC . [ 23 ]

CTPS1 como diana terapéutica

Terapia contra el cáncer

Es probable que las altas tasas de proliferación y la actividad metabólica de las células cancerosas generen una dependencia crítica de la vía de síntesis de pirimidinas de novo . Esta dependencia se aprovecha terapéuticamente mediante varios fármacos quimioterapéuticos que bloquean la síntesis de pirimidinas de novo , incluidos los análogos de nucleótidos citosina arabinósido (ara-C) y gemcitabina . [ 24 ]

La ciclopentenil citosina (CPEC) es un inhibidor de CTPS1 y CTPS2 , y se cree que su actividad está mediada por su metabolito 5'-trifosfato, CPEC-TP. En los estudios clínicos de fase 1, la administración de CPEC provocó hipotensión impredecible y refractaria , incluyendo eventos fatales, lo que llevó a la interrupción del desarrollo clínico. [ 25 ] [ 26 ]

Recientemente, se han descrito inhibidores selectivos de moléculas pequeñas con un alto grado de selectividad para CTPS1 sobre CTPS2 . El modo de unión y el mecanismo de selectividad de CTPS1 se han dilucidado mediante crio-EM , que mostró el acoplamiento de los compuestos al sitio de unión de CTP de la enzima. [ 27 ] Un candidato clínico principal de esta serie química ha demostrado eficacia en modelos preclínicos de neoplasia de células B y T. [ 28 ]

El inhibidor selectivo de CTPS1, dencatistat (STP938) , se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de linfomas , [ 29 ] tumores sólidos [ 30 ] y trombocitemia esencial . [ 31 ]

Terapia antiviral

Los análogos de nucleósidos tienen una larga historia en el tratamiento de infecciones virales. [ 32 ] [ 33 ]

La inhibición específica de la CTP sintasa se ha identificado como un objetivo para las terapias antivirales. [ 34 ] [ 35 ]

El virus de Epstein-Barr (VEB) aumenta la expresión de CTPS1 y CTPS2 en las células B infectadas , observándose un incremento en la expresión de CTPS1 antes que en la de CTPS2 . La proteína ENBA-LP del VEB se une al promotor de CTPS1, junto con MYC y NFκB , para potenciar la expresión de CTPS1. [ 36 ]

El SARS-CoV-2 , el virus que causa la COVID-19 , utiliza la CTPS1 de las células infectadas para impulsar su proliferación; la inhibición de la CTPS1 se ha señalado como una posible terapia antiviral. [ 37 ]

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .