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Articulo de referencia

Catepsina D

La catepsina D es una proteína que en humanos está codificada por el gen CTSD . [ 5 ] [ 6 ] Este gen codifica una proteasa aspártica lisosomal compuesta por un dímero de proteín...

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La catepsina D es una proteína que en humanos está codificada por el gen CTSD . [ 5 ] [ 6 ] Este gen codifica una proteasa aspártica lisosomal compuesta por un dímero de proteínas de cadenas pesadas y ligeras unidas por enlaces disulfuro , ambas producidas a partir de un único precursor proteico. La catepsina D es una endoproteasa aspártica que se distribuye ubicuamente en los lisosomas . [ 7 ] La función principal de la catepsina D es degradar proteínas y activar precursores de proteínas bioactivas en compartimentos prelisosomales. [ 8 ] Esta proteinasa , que es un miembro de la familia de la peptidasa A1, tiene una especificidad similar pero más estrecha que la de la pepsina A. La transcripción del gen CTSD se inicia desde varios sitios, incluyendo uno que es un sitio de inicio para un transcrito regulado por estrógenos . Las mutaciones en este gen están involucradas en la patogénesis de varias enfermedades, incluyendo el cáncer de mama y posiblemente la enfermedad de Alzheimer . [ 6 ] La deleción homocigótica del gen CTSD conduce a letalidad temprana en la fase posnatal. [ 9 ] Se ha informado que la deficiencia del gen CTSD es una causa subyacente de la lipofuscinosis ceroidea neuronal (NCL). [ 10 ]

Estructura

Gene

El gen CTSD se encuentra en el cromosoma 11 .

Proteína

Los sitios catalíticos de la catepsina D incluyen dos residuos aspárticos críticos ( aminoácidos 33 y 231) ubicados en las cadenas de 14 kDa y 34 kDa. [ 11 ] La forma final de la catepsina D madura está compuesta por 337 residuos de aminoácidos, 196 en la cadena pesada y 141 en la cadena ligera. Estas dos cadenas están unidas por el efecto hidrofóbico . [ 12 ]

Función

El pH óptimo para la catepsina D in vitro es 4,5-5,0. [ 13 ] La catepsina-D es una proteasa aspártica que depende críticamente de la protonación de su residuo Asp del sitio activo. Junto con la protonación de Asp, un pH más bajo también conduce a un cambio conformacional en la catepsina-D: el segmento N-terminal de la proteasa se mueve fuera del sitio activo a medida que baja el pH. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Similar a otras proteasas aspárticas, la catepsina D acomoda hasta 8 residuos de aminoácidos en la hendidura de unión del sitio activo. Las principales funciones fisiológicas de la catepsina D consisten en la degradación metabólica de proteínas intracelulares, activación y degradación de hormonas polipeptídicas y factores de crecimiento , activación de precursores enzimáticos, procesamiento de activadores e inhibidores enzimáticos, procesamiento de antígenos cerebrales y regulación de la muerte celular programada . [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] La catepsina D también se puede encontrar en el espacio extracelular [ 20 ] y es una de las pocas catepsinas que muestra cierta actividad a pH neutro. [ 21 ] Es capaz de activar los factores de crecimiento VEGF-C y VEGF-D , lo que podría explicar en parte su relevancia para la progresión tumoral. [ 22 ]

Importancia clínica

Las NCL se presentan con pérdida progresiva de la función visual y deterioro del neurodesarrollo, convulsiones , sacudidas mioclónicas y muerte prematura. El gen CTSD es uno de los ocho genes identificados cuya deficiencia es responsable de las NCL. [ 10 ] Se ha informado que una duplicación homocigótica de un solo nucleótido en el exón 6 podría alterar el marco de lectura y causar un codón de parada prematuro en la posición 255. La sobreexpresión de catepsina D estimula la tumorigenicidad y la metástasis , así como la iniciación de la apoptosis tumoral. Esta proteasa se ha considerado un marcador independiente de mal pronóstico en el cáncer de mama, estando correlacionada con la incidencia de metástasis clínica. [ 23 ] [ 24 ] La eliminación del gen CTSD causaría necrosis intestinal y hemorragia y aumentaría la apoptosis en el timo , lo que indica que la catepsina D es necesaria en ciertas células epiteliales para la remodelación y renovación tisular. [ 9 ] También se informa que podría haber un fuerte efecto del genotipo CTSD sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer en hombres. [ 25 ] La actividad enzimática de la catepsina D induce la modificación hidrolítica de las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B-100, incluyendo LDL, lo que significa que también puede estar involucrada en la aterosclerosis. [ 18 ] [ 26 ]

Interacción

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la catepsina D humana.