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CYB5R3

La NADH-citocromo b5 reductasa 3 es una enzima que en humanos está codificada por el gen CYB5R3 . [ 5 ] [ 6 ] Estructura El gen CYB5R3 se localiza en el cromosoma 22, específica...

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La NADH-citocromo b5 reductasa 3 es una enzima que en humanos está codificada por el gen CYB5R3 . [ 5 ] [ 6 ]

Estructura

El gen CYB5R3 se localiza en el cromosoma 22, específicamente en la región 22q13.2. El gen contiene 12 exones . [ 7 ] CYB5R3 codifica una proteína de 34,2 kDa compuesta por 301 aminoácidos; se han observado 63 péptidos mediante espectrometría de masas . [ 8 ] [ 9 ]

El gen completo tiene una longitud aproximada de 31 kb. El exón 2 contiene la unión del dominio de unión a membrana y el dominio catalítico de b5R, lo que indica la existencia de dos formas de b5R: una soluble y otra unida a membrana. La región 5' de este gen carece de elementos transcripcionales reguladores típicos, pero presenta la secuencia GGGCGG cinco veces. El contenido de GC de esta región 5' es del 86%, mucho mayor que el promedio de GC del gen completo, que es del 55%. Además, se observa una señal de poliadenilación atípica en la región 3' no traducida del gen. [ 5 ]

La proteína codificada por el gen CYB5R3 es la citocromo b5 reductasa, una flavoproteína que se produce como dos isoformas diferentes con distintas localizaciones. Existe una isoforma microsómica anfipática que se encuentra en todos los tipos de células excepto en los glóbulos rojos; esta isoforma tiene un dominio de anclaje a la membrana hidrofóbico y un dominio catalítico que es hidrofílico . La otra isoforma, una isoforma soluble de citocromo b5 reductasa, se encuentra en los eritrocitos humanos. Esta proteína está truncada y está codificada por un transcrito alternativo que produce solo el dominio hidrofílico más grande. [ 10 ] La proteína contiene 4 residuos de cisteína, Cys-203, -273, -283 y -297. Se cree que Cys-283 está involucrada en la unión de NADH por modificación química; de hecho, se cree que tanto Cys-273 como Cys-283 están cerca del sitio de unión de NADH. [ 11 ] La estructura NH 2 -terminal del dominio de unión a membrana es CH3(CH2)12-CO-Gly-Ala-Gln-Leu-Ser-Thr-Leu-Gly-His-Met-Val-Leu-Phe-Pro-Val-Trp-Phe-Leu-Tyr-Ser-Leu-Leu-Met-Lys. [ 12 ]

Se conocen dos formas de NADH-citocromo b5 reductasa: una unida a la membrana en células somáticas (anclada en el retículo endoplasmático , mitocondrias y otras membranas) y una soluble en eritrocitos . La forma unida a la membrana posee dominios catalíticos y de unión a la membrana. La forma soluble solo posee el dominio catalítico. Este gen codifica ambas formas de la enzima, las cuales se originan a partir de transcritos alternativos específicos de tejido que difieren en el primer exón. Las mutaciones en este gen causan metahemoglobinemias. [ 7 ]

Función

La citocromo b5 reductasa participa en la transferencia de equivalentes reductores desde el donador de electrones fisiológico, NADH, a través de un dominio FAD a las pequeñas moléculas de citocromo b5. También participa activamente en numerosas reacciones de oxidación y reducción, como la reducción de metahemoglobina a hemoglobina. [ 10 ] De las dos formas de NADH-citocromo b5 reductasa, la forma unida a la membrana se encuentra principalmente en el lado citoplasmático del retículo endoplasmático y funciona en la desaturación y elongación de ácidos grasos , en la biosíntesis de colesterol y en el metabolismo de fármacos. La forma eritrocitaria se localiza en una fracción soluble de los eritrocitos circulantes y participa en la reducción de metahemoglobina . [ 7 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen CYB5R3 causan metahemoglobinemia tipos I y II. Esta es una enfermedad autosómica recesiva rara debida a una deficiencia de la isoforma de la NADH-citocromo b5 reductasa. [ 13 ] Se han descrito muchas mutaciones de este gen y la manifestación de la enfermedad subsiguiente. [ 14 ] La enfermedad se manifiesta como la acumulación de Fe+3 oxidado en humanos. [ 10 ] La metahemoglobinemia congénita recesiva tipo I (MCR) se caracteriza por una deficiencia de la isoforma soluble y se manifiesta como cianosis de la piel y las membranas mucosas. [ 15 ] En el tipo II, el defecto afecta a ambas isoformas y, por lo tanto, afecta a tejidos más generales como los glóbulos rojos, los leucocitos y todos los tejidos del cuerpo. Este tipo se asocia con deficiencia mental y otros síntomas neurológicos, lo que puede deberse a que el sistema del citocromo b5 juega un papel crucial en la desaturación de los ácidos grasos en el cuerpo. [ 16 ] Recientemente, se informó que el metabolismo lipídico anormal relacionado con la desaturación de ácidos grasos probablemente sea un fenotipo secundario en lugar de una causa directa de la enfermedad. Los autores describen nuevos conocimientos sobre la etiología de los trastornos neurológicos causados ​​por la deficiencia de CYB5R3d. [ 17 ] Se describió un paciente con una nueva clase de este trastorno, tipo III. Esta condición se caracterizó por una deficiencia de NADH citocromo b5 reductasa en linfocitos, plaquetas y eritrocitos, pero esto no se asoció con retraso mental. [ 18 ]

Interacciones

Se sabe que CYB5R3 interactúa con CYB5A , ENO1 y SUMO2, entre otras proteínas. [ 7 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000100243 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000018042 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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  6. ↑ Bull PC, Shephard EA, Povey S, Santisteban I, Phillips IR (octubre de 1988). "Clonación y mapeo cromosómico de la citocromo b5 reductasa humana (DIA1)". Annals of Human Genetics . 52 (Pt 4): 263–8 . doi : 10.1111/j.1469-1809.1988.tb01105.x . PMID 3268037. S2CID 33190583 .  
  7. 1 2 3 4 "Gen Entrez: CYB5R3 citocromo b5 reductasa 3" .
  8. ↑ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (octubre de 2013). " Integración de la biología del proteoma cardíaco y la medicina mediante una base de conocimientos especializada" . Circulation Research . 113 (9): 1043– 53. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.113.301151 . PMC 4076475. PMID 23965338 .  
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  11. ↑ Shirabe K, Yubisui T, Nishino T, Takeshita M (abril de 1991). "Función de los residuos de cisteína en la NADH-citocromo b5 reductasa humana estudiada mediante mutagénesis dirigida. Cys-273 y Cys-283 se encuentran cerca del sitio de unión de NADH, pero no son catalíticamente esenciales" . The Journal of Biological Chemistry . 266 (12): 7531–6 . doi : 10.1016/S0021-9258(20)89479-4 . PMID 2019583 . 
  12. ↑ Murakami K, Yubisui T, Takeshita M, Miyata T (febrero de 1989). "Las estructuras del extremo NH2 de las reductasas de NADH-citocromo b5 microsomales del hígado humano y de rata". Journal of Biochemistry . 105 (2): 312–7 . doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a122659 . PMID 2498303 . 
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  14. ^ Fermo E, Bianchi P, Vercellati C, Marcello AP, Garatti M, Marangoni O, Barcellini W, Zanella A (2008). "Metahemoglobinemia hereditaria recesiva: dos nuevas mutaciones en el gen NADH-citocromo b5 reductasa". Células, moléculas y enfermedades de la sangre . 41 (1): 50– 5. doi : 10.1016/j.bcmd.2008.02.002 . PMID 18343696 . 
  15. ↑ Galeeva NM, Voevoda MI, Spiridonova MG, Stepanov VA, Poliakov AV (abril de 2013). "[Frecuencia poblacional y edad de la mutación c.806C > T en el gen CYB5R3 como causa de metahemoglobinemia congénita recesiva en Yakutia]". Genetika . 49 (4): 523–30 . doi : 10.7868/s0016675813030065 . PMID 23866629 . 
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Lecturas adicionales

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  • Dailey HA, Strittmatter P (junio de 1979). "Modificación e identificación de los grupos carboxilo del citocromo b5 involucrados en la interacción proteína-proteína con la reductasa del citocromo b5" . The Journal of Biological Chemistry . 254 (12): 5388–96 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)50608-6 . PMID 221468 . 
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  • Shirabe K, Yubisui T, Borgese N, Tang CY, Hultquist DE, Takeshita M (octubre de 1992). "Inestabilidad enzimática de la NADH-citocromo b5 reductasa como causa de metahemoglobinemia hereditaria tipo I (tipo de glóbulos rojos)" . The Journal of Biological Chemistry . 267 (28): 20416–21 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)88718-5 . PMID 1400360 . 
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  • Yubisui T, Miyata T, Iwanaga S, Tamura M, Yoshida S, Takeshita M, Nakajima H (agosto de 1984). "Secuencia de aminoácidos de la NADH-citocromo b5 reductasa de eritrocitos humanos". Revista de Bioquímica . 96 (2): 579– 82. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a134871 . PMID 6389526 . 
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  • Shirabe K, Fujimoto Y, Yubisui T, Takeshita M (febrero de 1994). "Una deleción en fase del codón 298 del gen de la NADH-citocromo b5 reductasa da como resultado metahemoglobinemia hereditaria tipo II (tipo generalizado). Una implicación funcional para el papel de la región COOH-terminal de la enzima" . The Journal of Biological Chemistry . 269 (8): 5952–7 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)37554-3 . PMID 8119939 .