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NOX2

La NADPH oxidasa 2 ( Nox2 ), también conocida como subunidad beta del citocromo b(558) o cadena pesada del citocromo b-245 , es una proteína que en humanos está codificada por e...

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La NADPH oxidasa 2 ( Nox2 ), también conocida como subunidad beta del citocromo b(558) o cadena pesada del citocromo b-245 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen NOX2 (también llamado gen CYBB ). [ 5 ] Esta proteína es una enzima generadora de superóxido que forma especies reactivas de oxígeno (ROS).

Función

El gen CYBB codifica la cadena beta del citocromo b-245. Esta proteína es una subunidad de un grupo de proteínas que forman un complejo enzimático llamado NADPH oxidasa, el cual desempeña un papel esencial en el sistema inmunitario. Dentro de este complejo, la cadena beta del citocromo b-245 tiene una cadena alfa asociada (producida por el gen CYBA ). Ambas cadenas, alfa y beta, son necesarias para su funcionamiento, y el complejo NADPH oxidasa requiere ambas para ser funcional. Se ha propuesto como un componente principal del sistema de oxidasa microbicida de los fagocitos .

Nox2 es la subunidad catalítica unida a la membrana de la NADPH oxidasa . Permanece inactiva hasta que se une a la proteína p22 phox anclada a la membrana , formando el heterodímero conocido como flavocitocromo b558. [ 6 ] Tras la activación, las subunidades reguladoras p67 phox , p47 phox , p40 phox y una GTPasa , generalmente Rac, se incorporan al complejo para formar la NADPH oxidasa en la membrana plasmática o la membrana fagosomal. [ 7 ] Nox2 se compone de un dominio transmembrana N-terminal que se une a dos grupos hemo y un dominio C-terminal capaz de unirse a FAD y NADPH . [ 8 ]

La evidencia ha demostrado que desempeña un papel importante en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas en el arco aórtico , la aorta torácica y abdominal . [ 9 ] [ 10 ]

También se ha demostrado que influye en el tamaño de un infarto de miocardio debido a su conexión con las especies reactivas de oxígeno (ROS), que participan en la lesión por reperfusión miocárdica. Esto se debe a la relación entre Nox2 y la señalización necesaria para el reclutamiento de neutrófilos . [ 11 ] Además, aumenta el estrés oxidativo global posterior a la reperfusión , probablemente debido a la disminución de la fosforilación de STAT3 y Erk . [ 11 ]

Además, parece que el estrés oxidativo hipocampal aumenta en animales sépticos debido a la acción de Nox2. Esta conexión también se produjo a través de la acción de las ROS químicamente activas, que actúan como uno de los principales componentes que contribuyen al desarrollo de la neuroinflamación asociada a la encefalopatía asociada a la sepsis (EAS). [ 12 ] La Nox2 endotelial limita la activación de NF-κB y la expresión de TLR4, lo que a su vez atenúa la gravedad de la hipotensión y la inflamación sistémica inducida por lipopolisacáridos (LPS). [ 13 ]

Parece que Nox2 también desempeña un papel importante en la remodelación interna mediada por angiotensina II en las arteriolas cerebrales debido a la emisión de superóxidos de las NADPH oxidasas que contienen Nox2 . [ 14 ]

Importancia clínica

La deficiencia de CYBB es uno de los cinco defectos bioquímicos descritos asociados con la enfermedad granulomatosa crónica (EGC). [ 15 ] La EGC se caracteriza por infecciones recurrentes y graves causadas por patógenos que normalmente son inofensivos para los humanos, como el moho común Aspergillus niger, y puede ser resultado de mutaciones puntuales en el gen que codifica Nox2. [ 8 ] En este trastorno, hay una disminución de la actividad de la NADPH oxidasa de los fagocitos ; los neutrófilos pueden fagocitar bacterias, pero no pueden eliminarlas en las vacuolas fagocíticas . La causa del defecto de eliminación es la incapacidad de aumentar la respiración celular y, por consiguiente, la imposibilidad de suministrar oxígeno activado a la vacuola fagocítica. [ 5 ] Se han descubierto al menos 34 mutaciones causantes de la enfermedad en este gen. [ 16 ]

Dado que se ha demostrado que Nox2 desempeña un papel esencial en la determinación del tamaño de un infarto de miocardio , esta proteína puede ser un objetivo potencial para la medicación farmacológica debido a su efecto negativo sobre la reperfusión miocárdica. [ 10 ]

Evidencia reciente sugiere firmemente que Nox2 genera especies reactivas de oxígeno (ROS) que contribuyen a reducir la dilatación mediada por flujo (FMD) en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP). Los científicos han concluido que la administración de un antioxidante ayuda a inhibir la actividad de Nox2 y permite la mejora de la dilatación arterial. [ 17 ]

Por último, dirigir la acción contra Nox2 en la médula ósea podría ser un excelente intento terapéutico para tratar la lesión vascular durante la retinopatía diabética (daño a la retina), ya que las especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas por Nox2, producidas por las células derivadas de la médula ósea y las células retinianas locales, se acumulan en la zona de la retina diabética, causando la lesión vascular. [ 18 ]

Los niveles de transcripción de CYBB están regulados al alza en el parénquima pulmonar de los fumadores. [ 19 ]

Interacciones

Se ha demostrado que Nox2 interactúa directamente con los canales TRPC6 de los podocitos . [ 20 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000015340 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Entrez Gene: CYBB citocromo b-245, polipéptido beta (enfermedad granulomatosa crónica)" .
  6. ↑ Hervé C, Tonon T, Collén J, Corre E, Boyen C (marzo de 2006). "NADPH oxidasas en eucariotas: ¡las algas rojas proporcionan nuevas pistas!". Current Genetics . 49 (3): 190– 204. doi : 10.1007/s00294-005-0044-z . PMID 16344959 . S2CID 19791715 .  
  7. ↑ Kawahara T, Lambeth JD (septiembre de 2007). "Evolución molecular de las subunidades reguladoras relacionadas con Phox para las enzimas NADPH oxidasa" . BMC Evolutionary Biology . 7 (1): 178. Bibcode : 2007BMCEE...7..178K . doi : 10.1186/1471-2148-7-178 . PMC 2121648. PMID 17900370 .  
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Lecturas adicionales

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