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Articulo de referencia

Calmodulina

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Estructura hélice-bucle-hélice del motivo EF-mano de unión al calcio.

La calmodulina ( CaM ) (abreviatura de proteína modulada por calcio ) es una proteína mensajera intermedia multifuncional que se une al calcio y se expresa en todas las células eucariotas . [ 1 ] Es un objetivo intracelular del segundo mensajero Ca²⁺ , y la unión de Ca²⁺ es necesaria para la activación de la calmodulina. Una vez unida a Ca²⁺ , la calmodulina actúa como parte de una vía de transducción de señales de calcio, modificando sus interacciones con diversas proteínas diana, como quinasas o fosfatasas . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Estructura

La calmodulina es una proteína pequeña y altamente conservada de 148 aminoácidos (16,7 kDa). La proteína tiene dos dominios globulares aproximadamente simétricos (los dominios N y C), cada uno con un par de motivos EF-mano [ 5 ] separados por una región de enlace flexible para un total de cuatro sitios de unión de Ca2 + , dos en cada dominio globular. [ 6 ] En el estado libre de Ca2 + , las hélices que forman los cuatro EF-manos están colapsadas en una orientación compacta, y el enlace central está desordenado; [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] en el estado saturado de Ca2 + , las hélices EF-mano adoptan una orientación abierta aproximadamente perpendicular entre sí, y el enlace central forma una hélice alfa extendida en la estructura cristalina, [ 5 ] [ 6 ] pero permanece en gran medida desordenado en solución. [ 9 ] El dominio C tiene una mayor afinidad de unión por Ca 2+ que el dominio N. [ 10 ] [ 11 ]

La calmodulina es estructuralmente muy similar a la troponina C , otra proteína de unión a Ca²⁺ que contiene cuatro motivos EF-hand. [ 5 ] [ 12 ] Sin embargo, la troponina C contiene una hélice alfa adicional en su extremo N-terminal y se une constitutivamente a su diana, la troponina I. Por lo tanto, no presenta la misma diversidad de reconocimiento de dianas que la calmodulina.

Importancia de la flexibilidad en la calmodulina

La capacidad de la calmodulina para reconocer una enorme variedad de proteínas diana se debe en gran parte a su flexibilidad estructural. [ 13 ] Además de la flexibilidad del dominio de enlace central, los dominios N y C experimentan ciclos conformacionales de apertura y cierre en el estado unido a Ca 2+ . [ 9 ] La calmodulina también exhibe una gran variabilidad estructural y experimenta fluctuaciones conformacionales considerables cuando se une a sus dianas. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Además, la naturaleza predominantemente hidrofóbica de la unión entre la calmodulina y la mayoría de sus dianas permite el reconocimiento de una amplia gama de secuencias de proteínas diana. [ 14 ] [ 17 ] En conjunto, estas características permiten que la calmodulina reconozca unas 300 proteínas diana [ 18 ] que exhiben una variedad de motivos de secuencia de unión a CaM.

Mecanismo

Esta imagen muestra cambios conformacionales en la calmodulina. A la izquierda se observa la calmodulina sin calcio y a la derecha, la calmodulina con calcio. Los sitios de unión a las proteínas diana están indicados con estrellas rojas.
Estructura en solución del dominio C -terminal de Ca 2+ -calmodulina
Estructura en solución del dominio N -terminal de Ca 2+ -calmodulina

La unión de Ca 2+ por los dominios EF-hand provoca la apertura de los dominios N y C, lo que expone superficies hidrofóbicas de unión al objetivo. [ 6 ] Estas superficies interactúan con segmentos no polares complementarios en las proteínas objetivo, que generalmente consisten en grupos de aminoácidos hidrofóbicos voluminosos separados por 10–16 aminoácidos polares y/o básicos. [ 18 ] [ 14 ] El dominio central flexible de la calmodulina permite que la proteína se enrolle alrededor de su objetivo, aunque se conocen modos de unión alternativos. Los objetivos "canónicos" de la calmodulina, como las quinasas de la cadena ligera de miosina y CaMKII , se unen solo a la proteína unida a Ca 2+ , mientras que algunas proteínas, como los canales NaV y las proteínas con motivo IQ , también se unen a la calmodulina en ausencia de Ca 2+ . [ 14 ] La unión de la calmodulina induce reordenamientos conformacionales en la proteína diana a través de un "ajuste inducido mutuamente", [ 19 ] lo que conduce a cambios en la función de la proteína diana.

La unión del calcio a la calmodulina exhibe una cooperatividad considerable , [ 5 ] [ 11 ] lo que convierte a la calmodulina en un ejemplo inusual de proteína de unión cooperativa monomérica (de cadena simple) . Además, la unión al objetivo altera la afinidad de unión de la calmodulina hacia los iones Ca2 + , [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] lo que permite una interacción alostérica compleja entre las interacciones de unión de Ca2 + y al objetivo. [ 23 ] Se cree que esta influencia de la unión al objetivo sobre la afinidad de Ca2 + permite la activación por Ca2 + de proteínas que están constitutivamente unidas a la calmodulina, como los canales de potasio activados por Ca2 + de baja conductancia (canales SK). [ 24 ]

Aunque la calmodulina funciona principalmente como una proteína de unión a Ca²⁺ , también coordina otros iones metálicos. Por ejemplo, en presencia de concentraciones intracelulares típicas de Mg²⁺ ( 0,5–1,0 mM) y concentraciones de reposo de Ca²⁺ ( 100 nM), los sitios de unión a Ca²⁺ de la calmodulina están al menos parcialmente saturados por Mg²⁺ . [ 25 ] Este Mg²⁺ es desplazado por las concentraciones más altas de Ca²⁺ generadas por eventos de señalización. De manera similar, el Ca²⁺ puede ser desplazado por otros iones metálicos, como los lantánidos trivalentes, que se asocian a los sitios de unión de la calmodulina incluso con mayor fuerza que el Ca²⁺ . [ 26 ] [ 27 ] Aunque estos iones distorsionan la estructura de la calmodulina [ 28 ] [ 29 ] y generalmente no son fisiológicamente relevantes debido a su escasez in vivo , no obstante, han tenido un amplio uso científico como indicadores de la estructura y función de la calmodulina. [ 30 ] [ 31 ] [ 26 ]

Función en los animales

La calmodulina media muchos procesos cruciales como la inflamación , el metabolismo , la apoptosis , la contracción del músculo liso , el movimiento intracelular, la memoria a corto y largo plazo y la respuesta inmune . [ 32 ] [ 33 ] El calcio participa en un sistema de señalización intracelular al actuar como un segundo mensajero difusible para los estímulos iniciales. Lo hace uniéndose a varios objetivos en la célula, incluyendo un gran número de enzimas , canales iónicos , acuaporinas y otras proteínas. [ 4 ] La calmodulina se expresa en muchos tipos de células y puede tener diferentes ubicaciones subcelulares, incluyendo el citoplasma , dentro de orgánulos o asociada con la membrana plasmática o de orgánulos, pero siempre se encuentra intracelularmente. [ 33 ] Muchas de las proteínas a las que se une la calmodulina no pueden unirse al calcio por sí mismas y usan la calmodulina como sensor de calcio y transductor de señales. La calmodulina también puede utilizar los depósitos de calcio en el retículo endoplasmático y el retículo sarcoplásmico . La calmodulina puede sufrir modificaciones postraduccionales, como fosforilación , acetilación , metilación y escisión proteolítica , cada una de las cuales tiene el potencial de modular sus acciones.

Ejemplos específicos

Función en la contracción del músculo liso

Calmodulina unida a un péptido de la quinasa MLC ( PDB : 2LV6 )

La calmodulina desempeña un papel importante en el acoplamiento excitación-contracción (EC) y en el inicio del ciclo de puentes cruzados en el músculo liso , lo que finalmente provoca la contracción del músculo liso. [ 34 ] Para activar la contracción del músculo liso, la cabeza de la cadena ligera de miosina debe fosforilarse. Esta fosforilación la realiza la cinasa de la cadena ligera de miosina (MLC) . Esta cinasa MLC se activa por la calmodulina cuando se une al calcio, lo que hace que la contracción del músculo liso dependa de la presencia de calcio, a través de la unión de la calmodulina y la activación de la cinasa MLC. [ 34 ]

Otra forma en que la calmodulina afecta la contracción muscular es controlando el movimiento de Ca²⁺ a través de las membranas celular y del retículo sarcoplásmico . Los canales de Ca²⁺ , como el receptor de rianodina del retículo sarcoplásmico, pueden ser inhibidos por la calmodulina unida al calcio, afectando así los niveles generales de calcio en la célula. [ 35 ] Las bombas de calcio extraen el calcio del citoplasma o lo almacenan en el retículo endoplasmático , y este control ayuda a regular muchos procesos posteriores.

Esta es una función muy importante de la calmodulina porque participa indirectamente en todos los procesos fisiológicos afectados por la contracción del músculo liso, como la digestión y la contracción de las arterias (que ayuda a distribuir la sangre y regular la presión arterial ). [ 36 ]

Función en el metabolismo

La calmodulina desempeña un papel importante en la activación de la fosforilasa quinasa , lo que finalmente conduce a que la glucosa sea escindida del glucógeno por la glucógeno fosforilasa . [ 37 ]

La calmodulina también desempeña un papel importante en el metabolismo lipídico al afectar a la calcitonina . La calcitonina es una hormona polipeptídica que reduce los niveles de Ca²⁺ en sangre y activa las cascadas de la proteína Gs , lo que conduce a la generación de AMPc. Las acciones de la calcitonina pueden bloquearse inhibiendo las de la calmodulina, lo que sugiere que esta última desempeña un papel crucial en la activación de la calcitonina. [ 37 ]

Función en la memoria a corto y largo plazo

La proteína quinasa II dependiente de Ca2 + /calmodulina (CaMKII) desempeña un papel crucial en un tipo de plasticidad sináptica conocida como potenciación a largo plazo (LTP), que requiere la presencia de calcio/calmodulina. La CaMKII contribuye a la fosforilación de un receptor AMPA , lo que aumenta la sensibilidad de dichos receptores. [ 38 ] Además, las investigaciones muestran que la inhibición de la CaMKII interfiere con la LTP. [ 38 ]

Función en las plantas

La planta de sorgo contiene genes que responden a la temperatura. Estos genes ayudan a la planta a adaptarse a condiciones climáticas extremas, como ambientes cálidos y secos .

Mientras que las levaduras poseen un único gen de CaM, las plantas y los vertebrados contienen una forma de genes de CaM conservada evolutivamente. La diferencia entre plantas y animales en la señalización de Ca2 + radica en que las plantas poseen una familia extendida de CaM, además de la forma conservada evolutivamente. [ 39 ] Las calmodulinas desempeñan un papel esencial en el desarrollo de las plantas y su adaptación a los estímulos ambientales.

El calcio desempeña un papel fundamental en la integridad estructural de la pared celular y el sistema de membranas de la célula. Sin embargo, los altos niveles de calcio pueden ser tóxicos para el metabolismo energético celular de la planta y, por lo tanto, la concentración de Ca²⁺ en el citosol se mantiene a un nivel submicromolar mediante la eliminación del Ca²⁺ citosólico hacia el apoplasto o el lumen de los orgánulos intracelulares. Los pulsos de Ca²⁺ generados por el aumento de la entrada y salida actúan como señales celulares en respuesta a estímulos externos como hormonas, luz, gravedad, factores de estrés abiótico e interacciones con patógenos. [ 40 ]

Las plantas contienen proteínas relacionadas con la calmodulina (CML) además de las proteínas CaM típicas. Las CML tienen aproximadamente un 15 % de similitud de aminoácidos con las CaM típicas. Arabidopsis thaliana contiene alrededor de 50 genes CML diferentes, [ 41 ] lo que plantea la pregunta de qué función cumplen estas diversas gamas de proteínas en la función celular. Todas las especies de plantas exhiben esta diversidad en los genes CML. Las diferentes CaM y CML difieren en su afinidad para unirse y activar las enzimas reguladas por CaM in vivo . También se ha descubierto que las CaM o CML se localizan en diferentes compartimentos de orgánulos.

Crecimiento y desarrollo de las plantas

En Arabidopsis, la proteína DWF1 desempeña un papel enzimático en la biosíntesis de brasinoesteroides, hormonas esteroides vegetales esenciales para el crecimiento. Existe una interacción entre la calmodulina (CaM) y la DWF1, y si esta última no puede unirse a la CaM, no se produce un crecimiento normal en las plantas. Por lo tanto, la CaM es fundamental para la función de la DWF1 en el crecimiento vegetal.

Las proteínas de unión a CaM también regulan el desarrollo reproductivo en las plantas. Por ejemplo, la proteína quinasa de unión a CaM en el tabaco actúa como regulador negativo de la floración. Sin embargo, estas proteínas quinasas también están presentes en el meristemo apical del tallo del tabaco, y una alta concentración de estas quinasas en el meristemo provoca un retraso en la floración de la planta.

La quinasa receptora del locus S (SRK) es otra proteína quinasa que interactúa con CaM. La SRK está involucrada en las respuestas de autoincompatibilidad que tienen lugar en las interacciones polen-pistilo en Brassica .

En Arabidopsis, los objetivos de la calmodulina (CaM) también participan en el desarrollo del polen y la fecundación. Los transportadores de Ca²⁺ son esenciales para el crecimiento del tubo polínico . Por lo tanto, se mantiene un gradiente constante de Ca²⁺ en el ápice del tubo polínico para su elongación durante la fecundación. De manera similar, la CaM también es esencial en el ápice del tubo polínico, donde su función principal consiste en guiar su crecimiento.

Interacción con los microbios

Formación de nódulos

El Ca²⁺ desempeña un papel importante en la formación de nódulos en leguminosas. El nitrógeno es un elemento esencial para las plantas, y muchas leguminosas, incapaces de fijarlo de forma independiente, se asocian simbióticamente con bacterias fijadoras de nitrógeno que lo reducen a amoníaco. El establecimiento de esta interacción leguminosa- Rhizobium requiere el factor Nod, producido por la bacteria Rhizobium . El factor Nod es reconocido por las células de los pelos radiculares, que participan en la formación de nódulos en leguminosas. Se ha caracterizado que diversas respuestas de Ca²⁺ intervienen en el reconocimiento del factor Nod. Inicialmente, se observa un flujo de Ca²⁺ en la punta del pelo radicular, seguido de una oscilación repetitiva de Ca²⁺ en el citosol, y también se produce un pico de Ca²⁺ alrededor del núcleo. El gen DMI3, esencial para las funciones de señalización del factor Nod , podría estar reconociendo la señal de Ca²⁺ . Además , varios genes CaM y CML de Medicago y Lotus se expresan en los nódulos.

Defensa contra patógenos

Entre la diversa gama de estrategias de defensa que las plantas utilizan contra los patógenos, la señalización de Ca²⁺ es muy común. Los niveles de Ca²⁺ libre en el citoplasma aumentan en respuesta a una infección patógena. Las señales de Ca²⁺ de esta naturaleza generalmente activan el sistema de defensa de la planta al inducir genes relacionados con la defensa y la muerte celular hipersensible. Las CaM, las CML y las proteínas de unión a CaM son algunos de los elementos recientemente identificados de las vías de señalización de defensa de las plantas. Varios genes CML en tabaco , frijol y tomate responden a los patógenos. CML43 es una proteína relacionada con CaM que, aislada del gen APR134 en hojas resistentes a enfermedades de Arabidopsis para análisis de expresión génica, se induce rápidamente cuando las hojas se inoculan con Pseudomonas syringae . Estos genes también se encuentran en tomates ( Solanum lycopersicum ). El CML43 del APR134 también se une a iones Ca 2+ in vitro, lo que muestra que CML43 y APR134 están, por lo tanto, involucrados en la señalización dependiente de Ca 2+ durante la respuesta inmune de la planta a patógenos bacterianos. [ 42 ] La expresión de CML9 en Arabidopsis thaliana es rápidamente inducida por bacterias fitopatógenas, flagelina y ácido salicílico. [ 43 ] La expresión de SCaM4 y SCaM5 de soja en tabaco y Arabidopsis transgénicos causa una activación de genes relacionados con la resistencia a patógenos y también resulta en una mayor resistencia a un amplio espectro de infección por patógenos. Lo mismo no es cierto para SCaM1 y SCaM2 de soja que son isoformas de CaM altamente conservadas. La proteína At BAG6 es una proteína de unión a CaM que se une a CaM solo en ausencia de Ca 2+ y no en su presencia. BAG6 es responsable de la respuesta hipersensible de muerte celular programada para prevenir la propagación de infecciones por patógenos o restringir su crecimiento. Las mutaciones en las proteínas de unión a CaM pueden tener efectos graves en la respuesta de defensa de las plantas frente a las infecciones por patógenos. Los canales iónicos regulados por nucleótidos cíclicos (CNGC) son canales proteicos funcionales en la membrana plasmática que poseen sitios de unión a CaM superpuestos y transportan cationes divalentes como el Ca²⁺ . Sin embargo, aún no se comprende completamente el papel exacto de la posición de los CNGC en esta vía de defensa vegetal.

Respuesta al estrés abiótico en las plantas

Los cambios en los niveles intracelulares de Ca²⁺ se utilizan como indicadores de diversas respuestas a estímulos mecánicos, tratamientos osmóticos y salinos, y choques térmicos y por frío. Los distintos tipos de células radiculares muestran una respuesta de Ca²⁺ diferente ante el estrés osmótico y salino, lo que implica especificidades celulares en los patrones de Ca²⁺ . En respuesta al estrés externo, la calmodulina (CaM) activa la glutamato descarboxilasa (GAD), que cataliza la conversión de L -glutamato a GABA. Un control estricto de la síntesis de GABA es importante para el desarrollo de la planta y, por lo tanto, el aumento de sus niveles puede afectarlo significativamente. En consecuencia, el estrés externo puede afectar el crecimiento y desarrollo de la planta, y la CaM participa en la vía que controla este efecto.

Ejemplos de plantas

Sorgo

El sorgo es un organismo modelo bien establecido y puede adaptarse a ambientes cálidos y secos. Por esta razón, se utiliza como modelo para estudiar el papel de la calmodulina en las plantas. [ 44 ] El sorgo contiene plántulas que expresan una proteína de unión a ARN rica en glicina , SbGRBP. Esta proteína en particular puede modularse utilizando el calor como factor de estrés. Su ubicación única en el núcleo celular y el citosol demuestra una interacción con la calmodulina que requiere el uso de Ca 2+ . [ 45 ] Al exponer la planta a diversas condiciones de estrés , puede causar que diferentes proteínas que permiten a las células vegetales tolerar los cambios ambientales se repriman. Se ha demostrado que estas proteínas de estrés moduladas interactúan con CaM. Los genes CaMBP expresados ​​en el sorgo se representan como un “cultivo modelo” para investigar la tolerancia al estrés por calor y sequía .

Arabidopsis

En un estudio sobre Arabidopsis thaliana , cientos de proteínas diferentes demostraron la posibilidad de unirse a CaM en plantas. [ 44 ]

miembros de la familia

Véase también

Referencias

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